20007nccn子宫颈癌筛查指南解读(1)

20007NCCN 子宫颈癌筛查指南解读 重庆市肿瘤医院肿瘤研究所 周琦 唐郢 NCCN 是美国国家癌症协作网 National Comprehensive Cancer Network 的英文缩写，NCCN 作为 21 家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟， 制订的NCCN 肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准， 也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南，在中国也得到了广大肿瘤 医生的认可与青睐。 由于存在患者特点、医疗水平与体制等方面的差异，在中国直接应用该指 南仍存在一定困难。鉴于此，NCCN 与中国肿瘤专家进行了密切的合作，已开 始着手制订符合中国人群的 NCCN 指南中国版，目前已有肺癌、乳腺癌、子宫 颈癌、大肠癌等肿瘤的中国版。 本子宫颈癌筛查指南是 NCCN2007 年发布的，学习本指南，对我们开展子 宫颈癌早诊早治有很好的借鉴作用。 一、前言 尽管在美国子宫颈癌的发病率、死亡率显著下降，但 2007 年仍有 11150 人 发病，3670 人死亡。自从宫颈细胞学作为当前宫颈癌早期筛查的手段来， NCCN 子宫颈癌筛查指南的主要目的是更好的评估、管理、指导早期筛查。 指南包括推荐的筛查技术，筛查间隔，异常筛查结果及阴道镜检查结果的 下一步处理。宫颈细胞学包括巴氏涂片及 TCT，除非特别说明，本稿所指的宫 颈细胞学技术均指上述两种。高危型 HPVDNA 检测可联合用于子宫颈癌的初 步筛查及宫颈筛查有异常细胞学结果后的进一步检查。 阴道镜及阴道镜下宫颈活检已成为评价患者是否有异常宫颈细胞的主要方 法。通过聚光解剖显微镜放大 10-16 倍观察宫颈。阴道镜检查前应先用 4的醋 酸宫颈染色，可以通过宫颈醋酸的染色及阴道镜下宫颈血管的形态进行宫颈活 检以排除宫颈浸润癌及判断宫颈癌前病变的范围，如果能够完整看见宫颈鳞柱 交界区（即宫颈移行区） ，则为满意的阴道镜检查，不必行颈管搔刮，否则应该 进行颈管刮术。并讨论孕期阴道镜检查。 对于宫颈异常的确切处理方法包括 LEEP，宫冷刀锥切，激光、冷冻及全 子宫切除。 二、什么时候开始宫颈癌筛查及筛查间隔 根据美国癌症协会的建议，第一次筛查应开始于第一次性生活后 3 年或不 晚于 21 岁，初筛后应每年巴氏涂片筛查 1 次或 TCT 每 2 年 1 次，30 岁以后的 妇女，也可以选择每 3 年 1 次宫颈细胞学联合高危型 HPV DNA 检测进行宫颈 癌筛查。宫颈细胞学联合高危型 HPV DNA 检测的结果如果都是阴性，则筛查 间隔至少为年。对于 HPV 阳性妇女的筛查间隔目前不明确，这些妇女应在她 们的主治医生的建议下继续筛查，直到有更多的数据明确了适当的筛查间隔为 止。 30 岁以上的宫颈癌低风险妇女，如果有连续 3 次以上的年度筛查正常，可 在其主治医生的建议下延长筛查间隔，如 2-3 年 1 次。对于子宫次全切除的妇 女，应采用相似的方法筛查。如果医生查体及病理检查证实宫颈完全切除的妇 女不需要进行宫颈癌筛查。如果患者在子宫切除术前有 CINII 或 III，则术后应 行阴道细胞学筛查，直到有 10 年没有异常阴道细胞学结果为止。 目前的筛查方案适合于以前未行过筛查的患者或既往筛查不满意或结果不 详的妇女，另外，如果妇女有高危因素，如有宫颈癌病史，雌激素暴露，免疫 抑制（如 HIV 感染） ，应持续筛查。 当有以下情况时，妇女的宫颈癌筛查可以终止。如 70 岁以上的患者，10 年内没有异常的宫颈细胞学结果当患者合并严重疾病或危及生命的疾病时，可 以终止筛查。总之，患者何时终止筛查应该是由患者的主治医生权衡利弊、风 险、筛查的局限性等后再做出决定。 HPV疫苗能够防止HPV16、18型病毒感染，但是只有70的宫颈癌是由这 两种病毒引起，接种HPV疫苗妇女仍然有患其它不常见的 HPV病毒亚型引起的 宫颈癌风险。因此必须强调HPV疫苗接种并不与常规的宫颈癌筛查相冲突，接 种疫苗的妇女也应按照筛查指南持续筛查。 三、筛查流程与异常结果的处理 （一）初步筛查： NCCN建议宫颈细胞学筛查的报告应采用Bethesda System 2001版，包括 以下8种： 肉眼可疑 2 巴氏细胞学阴性 3 巴氏细胞学检查不满意 4 巴氏细胞学检查提示浸润型宫颈癌 5 不典型鳞状上皮细胞：无明确意义鳞状上皮细胞（ASC-US） 、可疑高度鳞 状上皮内不典型增生（ASC-H） 6 低级别鳞状上皮内病变（LISL） 7 高级别鳞状上皮内病变（HISL） 8 不典型腺上皮细胞(AGC) （二）筛查第二步 肉眼病变宫颈活检 2 涂片阴性更据筛查指南决定筛查频率 3 涂片不满意立即复查，如果有感染则治疗感染 4 涂片提示宫颈癌宫颈活检，如果没有可视病变可诊断性锥切或活检 如果宫颈肉眼病变明显或可疑，应进行宫颈活检，因为宫颈浸润癌存在时， 宫颈细胞学也可能为阴性。当宫颈细胞学提示宫颈浸润癌时，应在肉眼可见病 变区域行宫颈活检，如无肉眼病变区域，可以行诊断性宫颈锥切。如果宫颈细 胞学报告采样不满意，应在月内重复，如果有感染，则在第二次采样前应抗 感染。 （三）青春期及21岁以下妇女的筛查 鳞状上皮细胞异常 由于青春期及21岁以下妇女的 HPV阳性发生率高且LISL病变经常退变，所 以对她们的异常鳞状上皮细胞的处理需特殊处理。有一项多因素研究报道年轻 女性在初次性生活后几年内有一个高的HPV阳性率，这些统计资料提示对于这 一人群，HPV不应作为鳞状上皮异常的下一步处理方法，因此 NCCN指南特别 提示HPV检测不应推荐给青春期及21岁以下妇女。另外一些研究表明了在年轻 妇女中，LSIL 有典型的退变复原现象。有少部分青春期及21岁以下妇女可能只 有很少的CINIII进展到宫颈癌，大部分患者在随后的筛查中CINIII有退变。因此， 对于21岁以上的有LSIL 的妇女，常规推荐阴道镜，而对于21岁以下的妇女则应 首先建议重新细胞学检查。 ASC-US及LSIL的处理 年轻妇女查出ASC-US或LSIL应12月内重新筛查。如果结果为阳性或ASC- US或LSIL均应在12个月内重新筛查。如果在2 年内细胞学结果都是阴性，患者 可以进行常规筛查；如果再次细胞学提示ASC-US或LSIL或HSIL，均应推荐阴 道镜检查。 ASC-H的处理 由于ASC-H存在更高的CINII及以上病变的风险，对于初筛为 ASC-H的妇女 应推荐阴道镜检查，并根据阴道镜的结果进行下一步处理。如果满意阴道镜检 查的结果为CINII及其以下，推荐重新宫颈细胞学检查及阴道镜检查，如果为单 纯CINII，没有其它特别发现，也可选择切除手术，如激光、冷冻、 LEEP及冷 刀宫颈锥切。如果阴道镜不满意，则应行颈管搔刮及宫颈活检，下一步处理类 似于满意阴道镜的患者。 （四）成人鳞状上皮细胞异常 ASC-US及LSIL的处理 对于ASC-US，指南提供了三种选择,与青春期妇女不同，由于HPV 感染率 低，高危型HPV DNA的检测在这一人群有重要价值。将HPV检测作为一种选择 是基于ALTS的研究，该研究证实对于CINIII的判断，HPV检测同直接阴道镜检 查同样敏感。另一种选择就是重新细胞学检查。如果连续两个6个月的细胞学检 查阴性，则可每年进行1次筛查。如果重新细胞学检查显示 ASC-US或更高级别 的病变，则推荐阴道镜检查。第三种选择是直接阴道镜检查。 LSIL、ASC-H、HGIL的处理： 在青春期妇女，LSIL 常自然消退，因此重复细胞学检查是一种有效的方法。 成人则相反，ALTS的研究证实由于没有确定一种最有效的方法，所以对于LSIL 的处理最好采用阴道镜。对于所有超过ASC-US的病变，都推荐阴道镜进行下 一步检查。 （五）成人满意阴道镜 评价阴道镜是否满意及阴道镜的价值主要看它是否看见完整的宫颈移行区。 妇女如果在满意阴道镜检查后宫颈活检结果为阴性或 CINI，则可 6 月后复查宫 颈细胞学或 12 个月后复查 HPV DNA。对于这些患者不建议作切除手术以避免 过度治疗。如果 在 6 个月及 12 个月时宫颈细胞学都是阴性，则病变区域大都 会恢复正常，可以进行常规的筛查。如果发现 1 次 ASC-US 或更高的病变，则 建议阴道镜检查。如果患者在 12 个月检查 HPV 为阳性时 ,则建议阴道镜检查， 如为阴性，则建议进行正常筛查。ALTS 的研究建议当初次阴道镜诊断病变为 CINI 以内时，确定患者是否有 CINII 或 III,最好的办法是 12 个月后进行 HPV 检 测。 如果宫颈活检结果为 CINII 或 III，则建议行 LEEP、冷冻、激光及冷刀宫 颈锥切。如果为了其他原因或加强生活质量，对于 CINIII 的患者也可行全子宫 切除。CKC 用于怀疑有宫颈微小浸润癌的方法是值得推荐的。 宫颈微小浸润 癌的诊断及宫颈浸润癌的处理按照 NCCN 宫颈癌指南处理。 （六）成人不满意阴道镜 如果阴道镜检查不满意，则除宫颈活检外还应行颈管搔刮。如果宫颈活检 为阴性，颈管搔刮为阴性或 CINI，则应在第 6 个月及 12 个月行宫颈细胞学检 查或第 12 个月行 HPV DNA 检查。以上同样适用于满意阴道镜。如果颈管搔刮 为 CINII 或 III，则要求行 LEEP 或冷刀宫颈锥切。 如果宫颈活检为 CINII，则应行 LEEP 活 CKC 宫颈锥切以明确诊断，如 果确诊为 CINIII，则可选择 LEEP，CKC 或全子宫切除，但在全子宫切除前需 LEEP 或 CKC 以明确诊断。宫颈活检为微小浸润癌，可行 CKC.如果确定为上 皮内病变，可选择 LEEP 或 CKC。如果宫颈活检为微小浸润癌或浸润癌， LEEP 或 CKC 的使用可参见 NCCN 宫颈癌治疗指南。 （七）HSIL 的处理 所有细胞学为 HSIL 的妇女都应行阴道镜检查，根据阴道镜是否满意进行 下一步处理。LEEP 或 CKC 推荐给那些阴道镜不满意的患者，下一步处理见第 十章。对于满意阴道镜的处理根据病变是否可见来处理，对于没有病变区域或 宫颈活检的患者应行宫颈管搔刮。如果颈管搔刮阴性，可 6 个月时重复细胞学 及阴道镜（包括阴道及外阴）。 宫颈病变确定，可有两种选择。如果不需保留生育功能，患者可选择 LEEP。宫颈活检是第二种选择。如果宫颈活检为阴性或 CIN1，可选择 LEEP 或 CKC 或选择 6 个月后复查宫颈细胞学、阴道镜（包括阴道及外阴）。如果 诊断为 CINII 或 III，则可选择 LEEP，冷冻，CKC 或激光锥切，如果为 CINIII, 患者又合并有其它切除子宫指征，则可考虑全子宫切除。如果活检宫颈活检为 微小浸润癌或浸润癌，CKC 的使用可参见 NCCN 宫颈癌治疗指南。 （八）CIN 进行 LEEP、 CKC、激光、冷冻宫颈锥切术后的处理 冷冻和激光锥切术后的外科切缘不能被评估。这些患者的下一步处理可根 据 6 个月后复查的宫颈细胞学结果或 12 个月后 HPV DNA 结果。对于 LEEP 或 CKC 术后结果的处理，需根据标本切缘的情况。CINII 或 III 切缘阴性的患者 或任何 CINI 的患者可选择 12 个月后复查宫颈细胞学或 HPVDNA, CINII 或 III 切缘阳性的患者可选择 6 个月间隔复查宫颈细胞学，宫颈管搔刮或重新切除也 是选择之一。 复查宫颈细胞学或 HPVDNA 阴性，则可按指南常规筛查。如复查宫颈细 胞学 ASC-US 及以上病变或 HPVDNA 阳性，推荐阴道镜检查。 （九）不典型腺细胞（AGC）的处理 宫颈细胞学发现不典型腺细胞，在 45%的患者有临床显著的病变，包括 CIN，宫颈原位腺癌，子宫内膜癌。因此，对于所有 35 岁以内没有子宫内膜癌 高危因素的患者，宫颈细胞学发现不典型腺细胞，都应行阴道镜及宫颈管刮术。 高危因素包括肥胖，雌激素替代治疗，多囊卵巢综合征，他莫西芬治疗等。35 岁以上有子宫内膜不典型细胞的患者有异常出血或子宫内膜癌高危因素，阴道 镜、子宫内膜活检、颈管搔刮都应是其初步评价的一部分。根据它们的结果进 行下一步处理。 宫颈活检及颈管刮术阴性，则应重新对第一次宫颈细胞学刮片进行复核。 如果为无明确意义的不典型腺细胞，则可每6个月复查宫颈细胞学，直到3 次阴 性。如果复核结果为不典型腺细胞倾向于瘤样变或原位腺癌，则应在内膜活检 后行CKC 。 如果宫颈活检及颈管搔刮都为CIN（I，II或III）或原位腺癌，进一步诊断应 采用CKC。然而当一个有良好阴道镜检查的患者宫颈活检为CINI，颈管搔刮为 阴性时，适当的处理是每6个月复查宫颈细胞学，直到3 次正常。当宫颈活检为 CINII或III，颈管搔刮为阴性时，应行CKC。 指南认为，大多数查见AGC的患者合并异常宫颈活检或颈管搔刮结果时都 应行CKC以明确诊断及治疗。宫颈原位腺癌的患者使用LEEP的标本切缘阳性 率增高。因此当怀疑患者有宫颈原位腺癌或微小浸润癌时首选CKC进行诊断。 当报告为AGC倾向于瘤样变或内膜癌时，CKC之后应行宫内膜活检。 （十） 宫内膜活检后的下一步处理 如果内膜活检为阴性，又没有其它理由可以解释AGC，则应行阴道超声来 检查子宫内膜的厚度，纹理。如果宫颈活检为增生，则应行子宫扩刮术或激素 治疗。如果宫颈活检为不典型增生，则应行子宫扩刮术或到妇科肿瘤医师处就 诊。绝经期妇女，如果内膜活检不满意，又没