索拉非尼联合局部治疗在晚期肝癌中的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 索拉非尼联合局部治疗在晚期肝癌 中的研究进展 摘要 目前肝癌的发病率及死亡 率呈上升趋势。肝癌发病隐匿，早期诊 断困难，进展较快。手术治疗仅可用于 不足 30%的患者，因此延长患者生存期 的非手术治疗显得尤为重要。索拉非尼 作橥砥诟伟 姆鞘质踔瘟品绞街 一， 仅可延长总体生存期数月。晚期肝癌患 者超过 2/3 由于肝内肿瘤进展而死于肝 衰竭，局部治疗可以控制肝内肿瘤的进 展，但易复发。目前国内外开展了大量 索拉非尼联合局部治疗的临床试验。本 文通过简述联合治疗的理论以及临床试 验的结果，总结出较为可行的结论，为 临床医生制订治疗方案提供参考。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 中国论文网 /6/view-12954767.htm 关键词 索拉非尼；经皮肝动脉 化疗栓塞术；射频消融；放疗；晚期肝 癌 中图分类号 R73 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2017） 10（c）-0042-04 Research progress of Sorafenib combined with locoregional therapy in advanced hepatocellular carcinoma XIONG Lin XU Ximing Cancer Center， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China Abstract At present， the incidence and mortality rate of hepatocellular carcinoma （HCC） are on the rise. HCC is characterized by insidious onset， difficult early diagnosis， and rapid progression. Surgical treatment can only be used for less than 30% of patients， therefore non- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 surgical treatment used for prolonging the survival time of patients with advanced HCC is significant. As one of the non- surgical treatment of advanced HCC， Sorafenib， can only prolong overall survival time for several months. More than two thirds of patients with advanced HCC have died from liver failure due to the progression of intrahepatic tumors； local treatment can control the progress of intrahepatic tumors， but relapse is common. At present， a large number of clinical trials about combination Sorafenib with locoregional therapy have been carried out at home and abroad. This review， by describing the theory of combination therapy and the results of clinical trials， intends to reach a feasible conclusion that can be used as a reference for clinical doctors to make the treatment plan. Key words Sorafenib； -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 Transcatheter arterial chemoembolization； Radiofrequency ablation； Radiation therapy； Hepatocellular carcinoma 肝癌是世界第六大常见癌症，也 是发生癌症相关死亡的第三大原因，近 年来其发病率及死亡率仍呈上升趋势1。 肝癌高发于东南亚及非洲地区2，我国 肝癌患者人数占全世界 55%3。手术切 除是肝癌的首选治疗方法，但肝癌发病 隐匿，恶性程度高，进展速度快，多数 患者确诊时已达局部晚期或发生远处转 移，此外，患者能否行手术治疗与肝癌 的分期、患者的体力状态及肝储备功能 等有关，故根治性手术仅用于不足 30% 的患者4。有研究表明，索拉非尼（口 服 400 mg，每天两次）可延长晚期肝癌 的总体生存期（overall survival，OS） 及疾病进展时间（time to progress，TTP ） ，且不良反应小5-6。 肝癌患者使用索拉非尼 OS 及 TTP 只相 对于对照组延长了数月，而大剂量使用 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 会产生不良反应，从而影响疗效的提高。 晚期肝癌患者超过 2/3 由于肝内肿瘤进 展而死于肝衰竭，局部治疗可以控制肝 内肿瘤的进展，但治疗后易复发。如将 索拉非尼与局部治疗相结合，既可结合 系统治疗和局部治疗，又可形成优势互 补。目前国内外已开展了大量关于索拉 非尼联合局部治疗的临床试验，如与射 频消融术（radiofrequency ablation，RFA） 、经皮肝动脉化疗栓塞 术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及放射性 栓塞等联合治疗。 1 索拉非尼作用于肝癌的分子机 制 肝癌的发生与细胞周期调控改变， 异常新生血管，逃避凋亡，限制细胞增 殖的固有机制缺失有关7。一方面，在 肝癌中 Raf/MEK/ERK 信号转导通路呈 高表达，而该通路的激活与 Raf 激酶的 活化相关，索拉非尼可通过抑制 Raf 激 酶的活性来抑制该信号转导通路，从而 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 直接抑制肿瘤细胞的增殖。另一方面， 肝癌是一种富血管肿瘤，血管形成在肝 癌的进展中发挥着重要作用，索拉非尼 可通过抑制血管内皮生长因子受体 （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）而抑制肿瘤新生血 管形成8。总之，索拉非尼作为一种多 靶点信号转导抑制剂，具有抗肿瘤细胞 增殖和抗肿瘤血管形成的双重抗肿瘤作 用。 2 索拉非尼联合局部治疗 Lee 等9 通过对比单用索拉非尼 和索拉非尼联用局部治疗的效果，发现 后者 OS 更高，无进展生存期 （progression free survival，PFS）更长， 两组间相关毒性的发生率相似。但此项 研究为回顾性研究，且未将局部治疗按 亚组分类，关于索拉非尼联合何种局部 治疗效果更优，安全性更佳，有待进一 步研究。 2.1 索拉非尼联合 TACE TACE 是将化疗药物及栓塞剂注 入到肿瘤部位的介入操作，起到化疗和 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 栓塞双重作用。目前是不可切除肝癌的 标准治疗方法，对晚期肝癌有生存获益 10。但是， TACE 只是一种局部治疗 措施，难以栓塞全部的肿瘤血管，加之 肿瘤供血的双重性及侧支循环的形成， 单纯 TACE 治疗肝癌完全坏死率低；此 外，TACE 栓塞而致的缺血缺氧可诱导 HIF-1 表达增加，进而增加 VEGF 表 达，刺激肿瘤新生血管形成，从而适应 栓塞造成的低氧，导致复发转移11。 因此单用 TACE 远期临床疗效不理想， 达不到临床治愈。有研究以 TACE（多 柔比星 3060 mg）联用索拉非尼，结 果显示仅 8.1%的患者因不良事件 （adverse event，AE）停药，mPFS 和 mTTP 分别为 384、415 d，3 年总体生 存率为 86.1%，可认为联合治疗安全有 效12。SPACE 临床试验，还有研究以 TACE（150 mg 多柔比星）联用索拉非 尼，以安慰剂对照，结果显示，两组 mTTP 十分接近，分别为 169、166 d， 可认为联合治疗并未显示有意义的临床 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 获益13。但值得注意的是，此项研究 中，亚洲患者与非亚洲患者相比在联合 治疗中有更大获益，TTP 及 OS 有明显 改善，考虑可能与亚洲患者索拉非尼治 疗持续时间长有关。另一项临床试验中， 较 SPACE 的治疗持续时间长，且接受 3 个 TACE 的患者的比例更高（41.9% 与 20.2%） ，结果显示，TTP 16.4 个月， PFS 12.9 个月，OS 20.1 个月，疾病控 制率（disease control rate，DCR ）为 86.5%， 10.3%的 AE 与 TACE 相关， 59.2%的 AE 与索拉非尼相关，表明联 合治疗疗效提高，但不良反应有增多， 但总体上可以耐受14 。 2.2 索拉非尼联合 RFA 局部消融治疗已成为继手术切除 及 TACE 之后的第三大肝癌治疗手段 15，其中， RFA 的完全消融率高，具 有治疗次数少和远期生存率高的显著优 势，是更为广泛使用的消融技术16。 RFA 是电极针经穿刺进入肿瘤体内，通 电后激发组织细胞进行等离子振荡，离 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 子相互撞击产生热量，使肿瘤区加热至 特定的治疗温度范围，可迅速有效地杀 死局部肿瘤细胞，并使肿瘤周围组织凝 固形成一个隔离层，使之不能继续向肿 瘤供血，达到防止肿瘤转移和原发肿瘤 组织的再生长的目的17 。由于 RFA 单 针单点消融范围有限，多用于小肝癌的 局部消融治疗18 ，对于中晚期肝癌， 局部消融可作为姑息性治疗或联合治疗 的选择之一。RFA 与 TACE 联用， TACE 通过栓塞血管减弱热沉效应，从 而增强 RFA 的损毁面积，与此同时， RFA 产生的高温能增强癌细胞对化疗药 物的敏感性。一项 Meta 分析显示， RFA 联合 TACE 相比单独治疗， OS 更 高，主要并发症没有差异，但联合治疗 后局部复发及转移是一大难题19。联 合应用索拉非尼可能会对此做出改善， 索拉非尼与 RFA 及 TACE 的联合治疗 暂时缺少临床试验数据支持，目前研究 较多的是索拉非尼联合 RFA。一项期 随机双盲安慰剂对照 STORM 临床试验 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 结果显示，RFA 联合索拉非尼和单用 RFA 相比，无复发生存期（relapse free survival，RFS）及 OS 无显著性差异， 安全性一致，但是研究也显示出 HCV 与 HBV 相关的肝癌患者的疗效更好， 需要在未来进一步完善试验设计20。 另一项随机对照临床试验得出了有临床 治疗差异的结果，RFA 联合索拉非尼和 单用 RFA 复发率分别为 56.7%和 87.5%， mTTP 分别为 17 个月和 6.1 个 月，联用不良反应发生率较高，但症状 较轻，对症治疗后可以缓解，可认为联 用可减少再复发率，延长生存时间，安 全性相对较高21 。一项随机对照试验 对比了索拉非尼单药组，结果显示索拉 非尼+RFA 组 OS 更长22。 2.3 索拉非尼联合体外放射治疗 正常肝细胞对放射线的耐受性较 低23，但常规放疗的照射野中包含很 多正常肝组织，患者易出现放疗相关不 良反应。三维适形放疗、调强放射治疗、 图像引导放射治疗及重离子质子放疗等 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 出现，提高了靶区的适形性且合理化剂 量分布，从而提高了疗效，降低了毒副 作用，故而允许在一定范围内提高放疗 剂量。研究表明放射治疗后癌细胞过表 达 Raf-1，Raf-1 激活 MAPK 通路而促 进增殖24，且 VEGF 表达水平上调而 促进肿瘤血管生成25 ，从而产生放疗 抵抗。若将索拉非尼与放疗联合，一方 面索拉非尼抑制放疗所诱导的 Raf/MAPK 通路及 VEGF 过表达；另一 方面索拉非尼诱导 DNA 损毁，抑制 DNA 的修复能力，减少放射活化 NF- B，增加放射诱导细胞凋亡26。在 SMMC-7721 细胞系及 HepG2 细胞系中， 均证实联合应用索拉非尼与放射治疗能 更好地抑制癌细胞增殖26-27。但是， 一项放射治疗后序贯索拉非尼治疗的临 床研究显示，55%达到了完全或部分缓 解，2 年生存率和无病进展率分别为 32%和 39%， 15%发展为治疗相关的肝毒性损 伤3 级，其中有 3 例是致死性的，鉴于 该联合治疗安全性不佳，需慎用此治疗 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 方式28。另一项临床试验也得出了类 似的结论29 。 2.4 索拉非尼联合放射性栓塞 目前临床应用广泛、疗效确切的 内照射方法为肝动脉灌注内照射栓塞。 其通过肝动脉注射带有放射性核素的微 球，微球受阻于前毛细血管，对肝癌发 出高剂量的射线，而核素的组织渗透力 低，故正常组织可免受高剂量照射。因 此，允许在体外照射中不可能的更高剂 量的照射。目前关于放射性栓塞研究较 多的是经肝动脉灌注 90Y 标记的微球体， 已被证 可有效延长中晚期肝细胞癌 患者的 mOS30。存在一种设想：索拉 非尼创造出一个特定的“ 时间窗 ”，这时 肿瘤血管出现短暂的正常化，这增加了 肿瘤对放疗的敏感性，也促进放射诱导 的肿瘤消退31 。Chow 等32的期多 中心试验，以经肝动脉灌注 90Y 标记的 微球体（最大剂量 3 GBq）联合索拉非 尼，显示出 12%完全缓解，21%部分缓 解，47% 病情稳定，21% 疾病进展，未 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 发现明显不良反应。而后，Lorenzin 等 33报道 1 例已有淋巴结转移及门静脉 癌栓的晚期肝癌患者，经过 90Y 放射性 栓塞后 5 个月索拉非尼治疗，达到生物 学及影像学上的完全缓解，在 12 个月 的随访中，没有复发证据。一项多中心 随机安慰剂对照临床试验 SORAMIC 显 示，肝动脉灌注 90Y（中位剂量 1.87 GBq）联合索拉非尼与单纯肝动脉灌注 90Y 对比，AE 发生相似，证实了该联 合治疗安全性较好34 。 12 Chao Y，Chung YH，Han G，et al. The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effective in Asian patients with hepatocellular carcinoma：final results of the START trial J. Int J Cancer，2015，136（6）：1458-1467. 13 Lencioni R，Llovet JM，Han G，et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC： the SPACE trial -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 J. J Hepatol，2016，64（5）：1090- 1098. 14 Erhardt A，Kolligs F，Dollinger M，et al. TACE plus sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma：results of the multicenter，phase SOCRATES trial J. Cancer Chemother Pharmacol，2014，74（5）：947-954. 15 Bruix J， Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma：an update. american association for the study of liver diseases（AASLD ） practice guideline J. Hepatology， 2011，53： 1020-1035. 16 Lin ZZ，Shau WY，Hsu C，et al. Radiofrequency ablation is superior to ethanol injection in early-stage hepatocellular carcinoma irrespective of tumor size J. PloS One，2013， 8（11）： e80276. 17 Decadt B，Siriwardena AK. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 15 Radiofrequency ablation of liver tumours：systematic review J. Lancet Oncology，2004 ， 5（9）： 550-560. 18 Chen L，Sun J，Yang X. Radiofrequency ablation-combined multimodel therapies for hepatocellular carcinoma：current status J. Cancer Lett，2016 ， 370（1）：78-84. 19 Wang Y，Deng T，Zeng L，et al. Efficacy and safety of radiofrequency ablation and transcatheter arterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma：a meta- analysis J. Hepatol Res，2016，46（1）：58-71. 20 Bruix J，Takayama T，Mazzaferro V，et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation （STORM）： a phase 3，randomised，double- blind，placebo-controlled trial J. Lancet Oncol，2015 ，16（13）： 1344-1354. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 16 21 Kan X，Jing Y，Wan QY，et al. Sorafenib combined with percutaneous radiofrequency ablation for the treatment of medium-sized hepatocellular carcinoma J. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015， 19（2）：247- 255. 22 Giorgio A，Merola MG，Montesarchio L，et al. Sorafenib combined with radio-frequency ablation compared with sorafenib alone in treatment of hepatocellular carcinoma invading portal vein：a western randomized controlled trial J. Anticancer Res，2016，36（11）：6179-6183. 23 Benson R，Madan R，Kilambi R，et al. Radiation induced liver disease：a clinical update J. J Egypt Natl Canc Inst，2016，28（1）： 7-11. 24 Tang WY，Chau SP，Tsang WP，et al. The role of Raf-1 in radiation -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 17 resistance of human hepatocellular carcinoma Hep G2 cells J. Oncol Rep，2004，12（6）：1349-1354. 25 Gorski DH，Beckett MA，Jaskowiak NT，et al. Blockage of the vascular endothelial growth factor stress response increases the antitumor effects of ionizing radiation J. Cancer Res，1999，59（59）：3374-3378. 26 Yu W，Gu K，Yu Z，et al. Sorafenib potentiates irradiation effect in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. J. Cancer Letters，2013，329（1）：109-117. 27 Dai XF，Ding J，Zhang RG，et al. Radiosensitivity enhancement of human hepatocellular carcinoma cell line SMMC-7721 by sorafenib through the MEK/ERK signal pathway J. Int J Radiat Biol，2013，89（9）：724-731. 28 Chen SW，Lin LC，Kuo YC，et al. Phase 2 study of combined -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 18 sorafenib and radiation therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma J. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88（5）：1041-1047. 29 Brade AM，Ng S，Brierley J，et al. Phase 1 Trial of Sorafenib and Stereotactic Body Radiation Therapy for Hepatocellular Carcinoma J. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016， 94（3）：580- 587. 30 Sangro B，Carpanese L，Cianni R，et al. Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular c