3.9 雷公藤在皮肤科的应用

雷公藤在皮肤科的应用 雷公藤为卫茅科雷公藤属植物，为祖国传统的中草药，分布于我国东南省份，以福建 产为最佳，其同属亚种有昆明山海棠、火把花根（昆明山海棠去皮后之根心） 、苍山雷公藤 和黑蔓，分别产于我国西南各省和东北地区，它们的本质基本相同，化学成分有生物碱、 卫茅醇、二萜类化合物、三萜类化合物、甙类化合物、半倍萜化合物及有机酸等，目前共 发现有 160 多种单体化学成分，其中生物碱、二萜、三萜、及甙类化合物，或强或弱都具 有抗炎和免疫抑制活性，临床上目前常用的雷公藤制剂多为由其根木质部分提取的复合物。 一、其有效成分简介如下： （一）雷（T ）是雷公藤醋酸乙酯的提取物，代表药是湖北黄石制药厂生产的雷公藤片， 有效成分主要是二萜类，以含量多少排列如下： 1，雷公藤内酯醇，即甲素，具抗炎、抑制免疫、抗生育作用，毒性大。 2，雷公藤内酯三醇，具抗炎作用。 3，16-羟基内酯醇，有强的抗炎作用，还有抑制免疫、抗男性生育作用，毒性小。 4，雷公藤内酯酮：具抗炎、抑制免疫、抗男性生育，毒性最大。 5，雷公藤内酯乙素：具有抗炎、免疫抑制、男性抗生育作用。 6，雷公藤氢内酯酮：即 T4，有强大的抗炎、抑制免疫和雄性抗生育作用，是目前最有 希望的药物。 （二）雷（T ）：系 T 去掉 1（甲素）和 4（内酯酮） ，以泰州制药厂生产的雷公藤多 甙片为代表，用雷公藤乙素含量作为质量标准。抗炎活性比 T 强，免疫抑制作用相对弱一 些。 二、药理作用： （一）抗炎：能降低炎症部位的毛细血管通透性，减少渗出引起的水肿，减少炎症介质的 产生和释放，故对慢性炎症、炎症增殖期的肉芽组织增生有抑制作用。对免疫性皮肤病的 抗炎效果可与皮质激素媲美；T 可抑制类风湿性关节炎患者周围的单一核细胞在体外产 生 PG2 。其抗炎机制可能与其抗炎症介质、抗氧自由基和增强肾上腺皮质等功能有关。 （二）免疫抑制作用：对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用（对 T 和 B 细胞活化均有抑制 作用） ，抑制白介素-1 的分泌，抑制分裂原及抗原刺激的 T 细胞分裂和繁殖。 （三）免疫调节作用：T 4 单体小剂量可增加 NK 细胞的百分率，而大剂量时可降低其百分 率，可见它呈剂量依赖性双向调节作用。 （四）抗肿瘤作用：二萜类环氧化合物有抗癌作用。 （五）抗生育作用：男性抑制生精，女性抑制排卵（闭经） ，故生育年龄最好不用。 此外，还有抗菌作用和活血化瘀作用等。 毒理学研究表明，其免疫抑制作用与细胞毒类药相似，直接抑制卵巢功能与环磷酰胺相 似，雷公藤甲素有致“突变”作用。 三、药代动力学： 雷公藤甲素在大鼠体内的吸收、分布和排泄的研究表明，经静脉注射和口服后，药物在 体内的分布和消除速率大致相似，均以肝脏中浓度为最高，依次为脾、肺、肾、肠、心和 脑。口服吸收不完全，因此口服后分布到各脏器的浓度相对比静脉注射低。口服和静脉注 射的消除半衰期分别为 58.6 小时和 46.5 小时。口服后药物以肠道排泄为主，口服吸收和静 脉注射后均以尿排泄为主。大剂量时可见分布容积曲线下面积增大，半衰期延长，消除缓 慢。动物实验结果表明雷公藤属于半衰期较长、体内代谢较为缓慢的一类药物，大剂量时 2 的药物代谢可能出现非线性动力学性质，提示临床应用时应严格控制计量，防止蓄积中毒。 四、适应证： （一）结缔组织病 包括系统性红斑狼疮（SLE ） 、盘状红斑狼疮（DLE ） 、亚急性皮肤型红斑狼疮 （SCLE ） 、混合结缔组织病（MCTD） 、皮肌炎、重叠综合征、干燥综合征、类风湿性关节 炎和风湿热等，以对类风湿性关节炎的效果为最好，对属于皮肤科的各种结缔组织病，除 DLE 外，一般均应先用糖皮质激素治疗，以后再可合用雷公藤。雷公藤对这组病人是最佳 适应证。 对 LE 的皮损和关节痛效果较好（DLE 有效率 100%，SLE78.9%） ，缺点为停药后易复 发，再用仍有效，其效果可能是通过调节免疫紊乱和改善微循环而取得。 对皮肌炎的轻、中型，糖皮质激素合用雷公藤后可使皮疹消退，肌无力改善，近断肌 肉疼痛消失，肌酶和尿肌酸水平降低。 对狼疮肾炎来讲，以对肾病型的疗效最好，对高血压，尤其伴有肾功能不全时疗效较 差，可使蛋白尿减少或消失，尿量增多，水肿也随之消退或减轻，并能帮助抽减糖皮质激 素用量，其机制与消除基底膜免疫复合物、改善微循环、增加肾血流量、降低肾小球毛细 血管通透性、减少蛋白漏出有关，但雷公藤本身有肾毒，应予注意。 对 MCTD 和干燥综合征有效率均在 90%以上，对 Still 病也有显效（体温下降、关节 痛减轻、皮疹消退） 。 对类风湿性关节炎总有效率高达 97%，见效虽慢（属第二线慢作用药） ，但疗效持久 稳定，要坚持 612 个月。 雷公藤对早期水肿期的硬皮病疗效较好，而对中期的硬化期疗效一般，对晚期的萎缩 期则疗效不满意。 对嗜酸性筋膜炎，雷公藤单用或与糖皮质激素、碘化钾溶液联用均可使挛缩的手指功 能恢复。 雷公藤治疗干燥综合征效果显著，表现在眼干、口干好转，关节疼痛减轻或消失，饮 水量减少，皮疹消退，腮腺炎好转，免疫指标改善等，合并用的糖皮质激素得以递减甚至 停用。故可作为本病治疗的首选药物。 此外，对播散性嗜酸粒细胞胶原病也有一定的疗效（与糖皮质激素联用） 。 （二）湿疹皮炎类：对泛发性湿疹、自家敏感性皮炎、特应性皮炎、重型接触性皮炎、脂 溢性湿疹等效果最好，如与小剂量糖皮质激素合用效果更好，它对型变态反应效果特佳。 对夏季皮炎和泛发性神经性皮炎也有一定的疗效。 （三）血管炎：包括变应性血管炎、结节性红斑、结节性血管炎、过敏性紫癜、亚急性结 节性游走性脂膜炎、荨麻疹性血管炎、Sweet 综合征、白色萎缩、急性痘疮样苔藓样糠疹、 高丙球蛋白血症性紫癜等均可应用，如与感染因素有关应同时加用抗菌药物；对坏疽性脓 皮病可以雷公藤替代糖皮质激素（与氨苯砜联用） ；对恶性萎缩性丘疹病，与阿司匹林、潘 生丁联合应用有效。 （四）紫癜类：对紫癜性色素性皮病有明显的效果，可减少毛细血管通透性，促进炎症吸 收，一般 2 周左右见效，共用 13 月左右如配合用丹参、维生素 E、C，则可提高疗效， 对特发性血小板减少性紫癜也有效。 （五）白塞病：见效常在 1 周内，损害逐渐消失，停药 12 月后又可复发，再用仍有效。 目前趋向于与小剂量糖皮质激素、氨苯砜、沙利度胺等联合用药；对于与本病类似的急性 3 女阴溃疡用雷公藤也有效。 （六）麻风反应：对 II 型麻风反应效果最佳，对 I 型麻风反应也有一定的效果。 （七）银屑病：主要对脓疱型、关节炎型和红皮病型有效，对寻常型也有一定的疗效（主 要在急性点滴状银屑病进行期或有发展成红皮病趋向时最好，慢性损害无效，停药可复发） 。 此外用雷公藤内酯醇软膏外用治疗银屑病有效，虽局部刺激作用发生率较高，但均能耐受。 （八）无菌性脓疱病：用雷公藤有效，且疗效比氨苯砜好。 1，掌跖脓疱病（严重时加用氨苯砜、四环素、阿维 A 等） 。 2，对脓疱性银屑病（轻型）和 IgA 大疱性皮病，用雷公藤 +氨苯砜+抗生素（四环素、 红霉素、氯霉素等）联合治疗有效。 3，角层下脓疱病：轻者用氨苯砜，重者加用雷公藤。 4，对泛发型脓疱性银屑病、疱疹样脓疱病和连续性肢端皮炎均有效，无糖皮质激素的 不良反应，无反跳，此点优于糖皮质激素，但停药后仍可复发。 （九）红皮病：其疗效与其基础疾病密切相关，治愈率最高的是继发于湿疹类疾病患者； 对银屑病性红皮病，如由地蒽酚、汞剂等所致者疗效也好，在早期较好。而对原因不明的 红皮病效果较差。 （十）癣菌疹：对水疱型好，对合并感染者应加抗生素。 （十一）大疱性皮病：以糖皮质激素治疗为主，如不能控制，可加用甲氨喋呤、环磷酰胺 等免疫抑制剂，仍无效时可考虑用雷公藤，有时可很快见效。 （十二）带状疱疹及后遗神经痛：具有良好的抗炎止痛及调节免疫功能的作用。有效率 90%以 上。 （十三）多形红斑和和寒冷性多形红斑：用雷公藤有效，但不特别理想，易复发。 （十四）外源性日光感性皮炎和多形性日光疹：为雷公藤的最佳适应证之一，合用糖皮质 激素最好。一般 23 天开始见效，56 天可望痊愈。对光线性类网织细胞增生症、种痘样 水疱病等也有效。 （十五）颜面播散性粟粒性狼疮：用雷公藤+四环素+氨苯砜，有一定的疗效 （十六）其他的适应证有玫瑰糠疹、扁平苔藓、副银屑病（尤其是痘疮样型） 、日光性唇炎、 肉芽肿性唇炎、面部肉芽肿、毛囊性粘蛋白病、结节性痒疹（合用糖皮质激素） 、结节性脂 膜炎、结节病、嗜酸性脓疱性毛囊炎、斑秃、混合型皮肤淀粉样变、嗜酸性蜂窝织炎、环 状肉芽肿、慢性荨麻疹、Reiter 综合征等。 据统计，在皮肤科的适应证共有 40 多种以上。 其他各科的适应证包括有肾脏疾病（慢性肾炎、肾病综合征） 、呼吸系统疾病（支气管 哮喘、毛细支气管炎） 、内分泌疾病（月经过多） 、慢性乳腺病（纤维腺瘤） 、子宫肌瘤、阳 萎、宫血、甲亢等及疼痛性疾病（对各种躯体神经性疼痛有镇痛作用） 。此外，对重症肝炎 （有糖皮质激素应用禁忌证时）和慢性活动性肝炎也有效；并可用于治疗眼科疾病（虹膜 炎、脉络膜炎、全葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜血管炎、角膜实质炎、青睫综合征等） ，可作 为糖皮质激素的替代药物。 五、制剂和用法： （一）水煎剂：去皮根木质部碎片 1525 克，加水 400ml 文火久煎至 150ml，倾上清液至 另一容器后再加水 200ml，并煎至 100ml，每日分 23 次饭后服。 （二）酊剂：120g+46%酒精 1000ml，浸 2 周，每日量为 1530ml，分 23 次饭后服。 （三）糖浆剂：1g/ml，用 10ml 每日 3 次，相当于 30g/d 生药。 （四）片剂： 1， 醇提取片剂：2g/片，每日 23 次，每次 12 片，成人6 #/d。 4 2， 雷 I，即乙醇乙酸乙酯提取药，总甙 20mg/片，用量为每日 34 次，每次 2 片， 总量为 68 片（即 513 片） 。 3， 雷 II，即多甙片，每 25g 生药约含 1mg 多甙，用量为 6090mg/d。 （五）软膏：为雷公藤内酯醇软膏 应当指出：各种制剂各地制备的含量不一，可能与所用药材的产地、收获季节和提 取制备工艺的不同所致。 六、毒副作用 雷公藤根、茎、皮、叶和花均有毒，雷公藤的不同种类、不同部位、不同制剂、不 同成分的毒性程度不同。比较如下：不同种类毒性：雷公藤昆明山海棠黑蔓；不 同部位毒性：叶根、皮根芯；不同制剂毒性 T1T2；成分毒性：二萜类生物碱 类，二萜类中，甲素毒性最大。 对雷公藤毒性较敏感的靶器官和组织是胃肠道、皮肤粘膜、生殖细胞和骨髓。熊希 光报告 100 例患者服药后出现的副反应如下： 食欲不振 15 口干 4 月经少 12 呕吐 2 恶心 8 闭经 5 腹痛 2 腹泻 4 秃发 1 白细胞减少 3 谷丙转氨酶升高 1 此外尚有头晕、疲倦、嗜睡、食道烧灼感、便秘、面部黄褐斑、唇和口腔糜烂、房 室传导阻滞、肾毒性、精子减少、尿崩症等 七、使用时注意事项 服药的头几周应勤查血象，如白细胞310 9 /L 可停 24 周后再间断用，雷公藤对红 细胞系统无影响。长期用药无蓄积作用，可骤然停药，重新使用仍有效。孕妇禁用， 哺乳期妇女慎用。阳萎者慎用。对有器质性心脏病、肝肾损害、幼儿和老年患者也应 慎用。 八、中毒症状和解救 误服大量的雷公藤制剂可引起急性中毒，主要表现为剧吐、腹绞痛、腹泻、血压下降、 低体温、尿少、浮肿、尿液异常、肝肾功能异常、休克、心音弱而快、ECG 异常等 ，可因急性肝肾功能衰竭及循环衰竭而死亡。一般鲜品较干品、根皮较根芯、醇制品 （酊剂）较其他制剂（片剂、糖浆） 、粗制品较精制品、老弱妇儿较男性青壮年的不良 反应为大。 解救方法为 （一）彻底洗胃，及时导泻，减少吸收； （二）确诊后立即行解毒： 1，氟美松 510mg、甲泼尼龙 40mg 或琥珀氢考 100200mg+5%葡萄糖水中静滴； 继而用氟美松 5mg+5%葡萄糖水中静滴或口服泼尼松 30mg/d 或氟美松 1.5mg，日 3 次； 2，新鲜羊血或鹅血 200300ml 口服，12 次/d； 3，鲜萝卜 125g 或莱服子 250g 炖服； 4，绿豆 125g、甘草 50g