5、血栓性微血管病治疗指南解读

血栓性微血管病治疗指南解读 (2012) 血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管 病性溶血性贫血 、血小板减少 、微循环中血小板血栓造成器官受累。常见的疾病为溶血尿毒综合征 (hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。 其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植 、HIV 相关的血栓性微血管病等。 本文对 2012 年英国血液病学会发布有关 TTP 以及相应的其它 TMA 治疗指南进行解读。 1.发病机制 TTP 罕见发生，发病率为 6/百万人，未治疗患者死亡率为 90%，在英国半数死亡在发病 24 小时内死 亡，近 15 年来对于发病机理的研究有了突破性进展，先天性 TTP 是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋 白酶（ADAMTS13）缺乏，后天获得性 TTP 是由于抗 ADAMTS13 抗体产生，导致超大血友病因子多聚体(vWF) 产生，形成大量 vWF 富集型血栓，引起血小板减少、溶血性贫血，心、脑、肾缺血性改变。 2.TTP 的诊断 TTP 的诊断较为困难，可能有其它重叠诊断出现， TTP 其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血 管性溶血性贫血（MAHA）、神经系统症状、肾脏损害和发热。然而约有 35% TTP 患者不出现神经症状或体 征，肾脏损害和发热并非 TTP 的主要指标。修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血 （MAHA）单独存在，因此临床上出现不明原因的 MAHA 和血小板减少时也可诊断为 TTP。 3.TTP 的分类 3.1 先天性 TTP 先天性 TTP 比较罕见，可能是低估了其发病率，临床表型各异，各年龄段皆可出现，发病年龄小者相 对较重。 3.1.1 新生儿型 TTP，患儿可以出现严重的新生儿黄疸，血中出现破碎红细胞，红细胞大小不一。 3.1.2.婴幼儿型 TTP，确诊时间偏晚，典型临床表现有血小板减少，MAHA，黄疸，明显的 LDH 升高， 少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。35%患儿出现神经系统症状，常见为轻度偏瘫，半身不遂等。 3.1.3 成人型 TTP，成人也可以表现先天 TTP，妊娠妇女可有较高的新生儿患病率和死亡率，罕见的 成人迟发型，可能在 50-60 岁左右才出现孤立脑血管事件或肾脏疾病为首发表现，已经报告的无症状者多 是其同胞发病后才查出。 先天性 TTP 应存在持续性的 ADAMTS13 低水平，也可表现为无症状，诱发因素存在可导致 TTP 爆发， 诱发因素包括发热、感染、疫苗、过量饮酒、妊娠。 过去许多先天性 TTP 被漏诊，可能与对此病的的诊 断不了解有关，许多患儿诊断为原发性血小板减少性紫癜、非典型性 HUS。ADAMTS13 活性 5%者 有较高的死亡率。 3.2.3 妊娠相关性 TTP 大约 5-25%TTP 是由妊娠启动，后来为先天性、急性特发性 TTP，区分常见的妊娠相关性 TMA，先兆子 痫、HELLP、HUS 是非常困难的，特别是产后的 TTP，TTP 可以导致致命宫内生长迟缓，宫内死亡，先兆子 痫。 2 3.2.4 药物相关性 TTP 药物相关性 TTP 约占所有病例的 15%左右，奎宁特别是在妇女可导致抗体介导的特异性紊乱，噻吩吡 啶、氯苄吡啶发病率约 1/1600-5000, 氯吡咯蕾罕见，辛伐他汀、聚乙醇干扰素也可导致抗体阳性 TTP。 雌激素、或男性避孕药也可导致 TTP。 3.3.其它类型的血栓性微血管病 3.3.1 移植相关性微血管病（TAM） 移植相关性微血管病多是骨髓移植后出现的 MAHA 、血小板减少征，移植物抗宿主病、化疗药物、感 染、免疫抑制药物如 CSA 导致内皮细胞损伤。TAM 与 TTP 显著不同的是无 ADAMTS13 的缺乏，很少有神经 症状，对血浆分离反应差，缺少微血栓形成证据。 3.3.2 肿瘤相关性血栓性微血管病 血栓性微血管病与各种恶性肿瘤，尤其是腺癌有关，可发生疾病的早期阶段或晚期播散时期，其 ADAMTS13 活性没有显著降低。 3.3.3 急性胰腺炎相关性 TTP 血栓性微血管病最近报告了与急性胰腺炎相关，有时在胰腺炎缓解数天后才出现， ADAMTS13 仅略有 减少，与 TTP 或胰腺炎的严重性没有关系。所有患者经血浆置换和皮质类固醇治疗获得较好疗效 4溶血尿毒综合征（HUS） D+HUS 通常具是细菌外毒素毒素引起的便血，治疗包括常规治疗、支持治疗，甚至血液透析。D-HUS 可有不典型血便，多存在肾功衰竭，约占 HUS 的 5 10 ，主要见于成年人，一般无腹泻病史，可呈 家族聚集或散发性，并有复发倾向。该类溶血尿毒综合征预后较差，死亡率约 25,约 50的患者发展为 慢性肾衰竭，其发病多与补体调节蛋白，如 H 因子功能异常等有关。 5 诊断建议： 5.1TTP 诊断应该作为急症处理（1A） 5.2.初步诊断 TTP 应该结合病史、体格检查、常规实验室检查(1A) 5.3.如果 TTP 表现为微血管溶血性贫血或血小板减少，没有明确原因，考虑到 TTP 早期的高死亡率、 危险因素预防，尽可能早（4-8 小时内）采取血浆置换(1B)。 5.4 检测血 HIV、乙肝、丙肝、自身抗体，妊娠试验(1A). 5.5 .治疗前留取标本检测 ADAMTS13 活性，抗 ADAMTS13 抗体，对先天性 TTP 有意义(1B). 5.6 在新生儿、青少年严重黄疸应该考虑到先天性 TTP 诊断，青少年或者成年人也可发病（1A）。 5.7.少年或者成年人不能解释的血小板减少应该考虑到先天性 TTP 的诊断（1B）。 5.8 确诊先天性的 TTP 的诊断，需要 ADAMTS13 活性15X 109/l，以考虑继续血浆置换 2 天后停止（2B）。 6.2 先天性 TTP 6.2.1 S/D 处理血浆输入或纯化 VIII 因子，可用于治疗先天性 TTP（1C） 6.2.2 治疗方案的制定应该根据患者的表型决定（1A） 6.3.妊娠相关性 TTP 6.3.1 如果不能肯定是非妊娠相关性 TMA， 应该考虑 TTP 诊断，血浆置换应该开始(2B). 6.3.2.诊断为先天性 TTP 的母亲妊娠期及围产期定期接受 ADAMTS13 补充治疗(1A) 6.3.3 患有 TTP 母亲需要建立与产科医生和特殊妇婴医学机构的密切联系 (1A). 6.3.4.在后天获得性 TTP 母亲，应该妊娠期间的检测 ADAMTS13 活性以判断是否需要辅助治疗和判断 其预后 6.3.5.对即将怀孕或育龄期妇女应该进行针对性的健康教育 6.4 HIV 相关性 TTP 6.4.1 .发现 TTP 患者合并 HIV 感染，应检测 HIV 病毒复制情况，进行 HIV 相关性详细的体格检查(1A). 6.4.2 TTP 应该认为是 HIV 阳性个体伴发了 MAHA 或血小板减少、 6.4.3 血浆置换与抗逆转录病毒（HAART）治疗的联合治疗应该在诊断 HIV 相关性 TTP 后尽快进行(1B)。 6.4.4 HAART 应该血浆置换后立即给予，尽量增加吸收时间，病情恢复后 HAART 继续给予，防止复发 (2B)。 6.4.5 利妥昔单抗可以考虑治疗难治性 HIV-TTP 6.5 骨髓移植、肿瘤相关性 TTP 6.5.1 肿瘤相关性、骨髓移植相关性 TMA 不是血浆置换的适应症。 6.5.2 在癌症相关性 TMA，应该考虑到治疗潜在性的 TMA。 7.获得性 TTP 进一步治疗方法 7.1 激素 激素急性免疫性 TTP 早期治疗中配合血浆置换广泛应用，大剂量的激素冲击治疗明显改善 患者预后，较少的副作用，但是没有循证医学证据证明联合治疗比单独血浆置换疗效好。甲级强的松龙， 静脉冲击 1 g/d ，连续三天，或口服泼尼松（1 mg/kg/d) (1B). 7.2 利妥昔单抗（Rituximab） 1).TTP 合并神经和心脏病变时，常常出现高死亡率，入院时应该与血 浆置换和激素联合使用。 (1B). 2) 难治性/复发性 TTP 应该给予利妥昔单抗 (1B). 7.3 环孢素（CSA ） 在急性慢性复发性 TTP，CSA 作为二线药物(1C). 7.4 脾切除 在免疫介导的 TTP 非急性期脾切除很少采用， 但是在一定范围内有效的（2C） 7.5 抗血小板治疗 7.5.1,抗血小板治疗临床效果没有证实，但是相对安全 小剂量（75mg OD）的阿司匹可以在血小板恢复时应用（5x109/l) (2B). 4 7.6 支持疗法 7.6.1 是否需要输血依临床情况而决定定，特别是心脏受累情况而定(1A)。 7.6.2 有活动性溶血时，需补充叶酸(1A)。 7.6.3 血小板输入是矛盾的，除非有致命的出血(1A)。 7.6.4 血小板50X 109/l 考虑抗血小板或低分子肝素治疗 (1B). 8.难治性 TTP 部分病人对于激素、血浆置换疗效不佳，反应较慢或不能完全治愈，称难 治性 TTP。连续血浆置换 7 天后 LDH 仍然高水平，或持续性血小板降低考虑为难治性 TTP。建议增加血浆 置换的频率，加用利妥昔单抗（1B） 9.复发性 TTP 9.1 加强血浆置换或利妥昔单在复发病例的应用 (1B). 9.2 出院时应该以语言、书面形式告知复发可能的症状、信号和危险因素(1A) 9.3 如果 ADAMTS135%应该选择应用