als发病机制和病症

ALS：一种进行性发展的致死性神经系统变性疾病，选择性累及脊髓前角细胞和大脑皮质运 动神经元。 发病机制 发病机制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在铜锌超氧歧化酶基因突变学说、兴奋性氨 基酸毒性学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。 这里主要讲的是铜锌超氧歧化酶基因突变学说、兴奋性氨基酸毒性学说。 铜锌超氧歧化酶基因突变学说 1. 目前基因研究已确定常染色体显性遗传型与铜/ 锌超氧化物歧化酶 (SODL)基因突变有关, 突变基因定位于 21 号染色体。SOD1 基因突变与 ALS 有关已经被公认,在散发病例中占 1% 4%, 在家族遗传性病例中占 20%左右。目前关于 MSOD1 导致 ALS 的机理研究比较 多，近年来取得明显进展。 2. 超氧化物歧化 酶 (superoxide dismutase，SOD)是 一类广泛存在于生物体 内的金属酶 ， SOD1 通过歧化反应将线粒体内的有毒物质氧化成为水和过氧化氢,从而起到解 毒的作用 根据 SOD 含金 属的 不 同，将 其分 为 4 种 ，分 别 为 Cu，Zn SOD(SOD1)、 MnSOD(SOD2)、Fe SOD(SOD3) NiSOD(SOD4)，其中 SOD1 是细胞 中高水平表达的 SOD，是 SOD 的主要 形式 3. SOD1 突变导致其与锌的结合力下降从而发生其对运动神经元的毒性。SODl 的突变导致 蛋白质活性部位空间构象发生变化，使得一些异常底物进入活性部位。产生新的有毒物质。 损伤运动神经元。 SOD1 突变的蛋白凝集物破坏细胞器 SOD aggregate or form aggregation and Cross-linked body with other protein. SODL 自聚集或与其他蛋白形成聚集和交联体。 Bind with HSP70 Chaperones and Destroy the correct folding of newly-synthesized proteins 结合 HSP70 分子伴侣破坏新合成的蛋白质的正确折叠 inhibit the function of some Organelles，such for Mitochondrion 、Peroxisome ect. 抑制某些细胞器的功能，如线粒体、过氧化物酶体等 兴奋性氨基酸毒性学说。 1.实验研究发现,如果 SOD 突变只出现在神经元,它不会引起肌萎缩性脊髓侧索 硬化症。然而当神经元和非神经细胞或神经胶质细胞病变时, ALS 发生。所以 我们得出一个结论,神经胶细胞在 ALS 发生机制中扮演主要角色。 2. 当中枢受伤后，产生的活性氧类能损伤邻近的胶质细胞谷氨酸转运体，小胶 质细胞被迅速激活释放毒性物质(如一氧化氮、谷氨酸等), 造成谷氨酸浓度过高。 谷氨酸盐是中枢神经系统的一种兴奋性神经递质，高水平的谷氨酸聚集在神经 突触间隙, 过度刺激突触后膜细胞, 导致过度去极化，不能回复正常电位，所 以其不能再次接受兴奋。所以其肌肉会不受控制，从而萎缩。 高浓度谷氨酸能产生特殊的神经毒性作用并诱发神经元死亡。 如下图： 早期主要影响运动神经元本身 后期，胶质细胞的作用则上升到更重要的位置，激活能明显