中药质量标准提高原则

附件 广东省提高中成药质量标准 指导原则和技术要求 一、概述 药品标准是衡量药品质量的尺度和准则。按照药品管理法的规定，“药品必须 符合国家药品标准”，“国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品 标准为国家药品标准”。国家药品标准是国家对药品的质量和检验方法所做的技术规定， 是在正常的原辅料与正常的生产条件下生产的药品质量是否符合要求的判断标准，是药品 生产、销售、使用和检验部门共同遵守的法定依据。 随着科技的进步与发展，药品质量控制与检验技术也在不断进步与发展。为保障公 众安全有效用药，积极应用现代药品质量控制与检验技术，国家食品药品监管局作出了 “提高国家药品标准行动计划”的战略决策，并在国家药典委员会的具体组织下全面开展， 中成药成为首先实施的药品类别。 广东省是中药大省，中成药品种数量在全国名列前茅。贯彻实施国家药品标准提高行 动计划，规范广东省提高中成药质量标准工作，对保障公众用药安全有效，提高中成药质 量控制和检验技术水平，提高广东中成药产业竞争力具有重要意义。根据国家食品药品监 管局和国家药典委员会的有关规定，特制定广东省提高中成药质量标准指导原则和技术 要求，供广东省中成药研究单位、生产企业和药品检验机构在提高中成药质量标准工作 中使用。 二、指导原则 “科学、规范、实用”是国家药品标准制定的总的指导原则，是国家药品标准的灵魂 和精神所在。广东省提高中成药质量标准的指导原则是在认真贯彻“科学、规范、实用” 这一总的指导原则的基础上，根据广东中成药产业的实际，经过有关专家广泛深入讨论后 形成的。 （一）质量标准的可控性原则 “质量可控”是药品标准的目标性原则。为实现“质量可控”，药品标准的建立应充 分考虑药品在来源、生产、流通以及使用等各个环节可能影响药品质量的因素，有针对性 的确定标准制订或提高的内容，建立相应的检测方法。药品的质量标准应能反映药品的内 在质量，必须能够有效地控制药品的质量，以确保药品的安全和有效。 （二）检测方法的科学性原则 “准确灵敏”是检测方法选用的科学性原则。检测方法在可控的基础上应尽可能体现 与真实值接近的准确性，最大限度减少各种偏差，同时体现该检测方法对被测药品的专属 性。检测方法的建立应包括： 1分析方法的选择 目前各种色谱方法、光谱方法和经典测定方法广泛应用于中药材及其制剂的检测。质 量标准中分析方法的选择应与被测成分的性质相适应，与被测成分的含量限度相适应，与 应用的具体要求相适应，并能有效排除干扰成分的影响。 2分析方法的设计 中药有效成分或指标成分的检测方法已有大量的文献报道。检测方法的研究首先应查 阅相关文献，选择或借鉴可行的方法，进行实验方法的初步设计。 3分析方法的建立 一个分析方法的建立需经过大量的实验工作，优化实验条件，最终确定实验条件。一 般说来要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据、法定依据及试验依据。常规项目 通常可采用药典收载的方法。鉴别项的建立应重点考虑方法的专属性；检查项重点考虑方 法的专属性、灵敏性和准确性；含量测定通常要采用两种以上的方法进行对比研究，比较 方法的优劣，择优确定相应的方法。 （三）标准制订的合理性原则 “简便实用”是药品标准制订的合理性原则。药品标准的建立是在实现科学性的前提 下应考虑其合理性与否，即不必要制订操作繁琐、费用高昂的检测方法去控制那些用简单 方法即可实现的检测项目。 提高中成药质量标准的项目，应根据不同品种的特性确定，以达到简便实用的质量目 的。一个完善的质量标准既要设置通用性项目，又要设置体现产品自身特点的针对性项目， 并能灵敏地反映产品质量的变化情况，同时必须满足： 1对于原标准中具有专属性强的鉴别，如具有快速、灵敏、毒性小、成本低等优点的 理化反应和显微鉴别，不宜随便删除。 2对于新增的含量测定，原则上应按国家药典委员会下达的“国家药品标准提高行动 计划中成药品种增修订项目任务表”中规定的检测方法进行研究，而对于未规定采用何种 方法的，可根据实际情况自行研究检测方法。 3对于方法不够成熟而不能收入正文的须将研究情况在起草说明中写明（包括提供相 应试验图谱），并根据实验情况对项目进行增加或改变，但要注明理由，以使质量研究的 内容能充分地反应产品的特性及质量标准变化的情况。 （四）限度确定原则 “限度考察”通常是基于安全、有效性的考虑原则。由于天然产物化学成分的复杂性， 质量标准中有效成分或指标成分含量的变化受多种因素的影响，尤其含量限度的制订应通 过考察多批样品，在掌握含量变化基本规律的基础上才能制订。 中药制剂还要结合原料药材的含量限度，制剂的主要工艺，制订出合理、安全、可行 的限度标准。根据不同类别样品进行考察： 1中药材、饮片 要根据大量有代表性的样品来考察制订，一般主要类别成分、有效 成分或指标成分只制订低限，毒性成分要制订含量限度范围。 2有效部位及其制剂 有效部位的主要类别成分不得低于 50（总成分），相应制 剂按处方量折算规定低限，其中主要有效成分或指标成分一般规定低限。 3中药复方制剂 测定的成分有相应药材标准的，按处方量折算，并考虑工艺的提取 率等影响；测定的成分无相应药材标准的，应先考虑有代表性的药材样品，制订内控或暂 行标准限度，根据药材成分的含量，按结果计算转移率，制订含量限度。 （五）分析方法的验证原则 “方法验证”是判断已建立的分析方法是否有效的评价性原则。中药质量标准研究中 方法学验证的项目和方法主要参考中国药典2005 年版一部提出的“中药质量标准分析 方法验证指导原则”和中药新药研究的技术要求所规定的项目进行，质量标准中需验 证的分析方法包括鉴别、检查（杂质或纯度检查）和含量测定三类。对每一类方法要求验 证的项目也有所不同。 对新建立的检测方法、改变原有检测方法、工艺变更、处方变更等均须验证，验证的 项目、方法、过程和结果，均应详细记载在药品质量标准修订说明中，同时也要考虑药材 与其制剂质量标准的关联性。 1准确度：只对检查项目中的定量、含量测定要求验证。一般以加入对照品测定的回 收率表示，有空白回收率和加样回收率测定的方法。中药材、中药制剂质量标准研究中准 确度的测定主要采用加样回收的方法。 2精密度：包括重复性、中间精密度、重现性三项内容。其中重复性、中间精密度只 对检查项目中的限量、含量测定要求；重现性则对鉴别、检查（限量、限度）、含量测定 均要求。 3专属性：对所有检测项目均要求。专属性是判断在分析复杂样品时，分析方法是否 受到干扰及干扰的程度。对中药制剂通常采用： （1）空白阴性对照试验，即除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟处方，一般中 成药质量标准研究均要求进行空白阴性对照试验。 （2）比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的吸收光谱 4检测限：只对检查项中限度进行要求。 5定量限：只对检查项中定量进行要求。 6线性：重点考察含量测定项。线性关系考察的数据要求，应给出回归方程、相关系 数和线性图。 7耐用性：对所有检测项目要求。重点考察方法的应用条件在不同实验室进行常规测 定时的适应程度。 8范围：仅对于含量测定项。这里的范围不是线性关系考察的浓度范围，而是测定方 法应能达到的准确测定的范围。对于中药分析方法，范围的确定较为困难，其试验方法、 考察的区间尚难以明确规定，主要靠实践经验积累和视品种情况而定。 （六）方法重现性原则 “方法重现”是对新建立的方法在改变实验环境和实验人员时结果的再现性。为保证 修订的药品分析方法适应于相应检测要求，分析方法必须进行规范的验证和复核。对于新 建立的分析方法，应与已有的方法进行比对，写明对原方法修改的理由。 质量标准复核单位仅在必要时或修改方法时，对起草单位的方法进行再验证，复核单 位的重点是对已经验证的方法复核其对同品种药品检验的可行性，对同批药品测定结果的 重现性。 复核单位应写出复核说明。复核说明上应写明复核项目、过程、可行性和重现性结果， 以及复核意见。 如对原起草方法进行修订，则应将修订的方法与原起草方法进行比对，写明对原方法 修订的理由。修订的方法应优于已有方法或原起草方法。为科学反映分析方法的重现性， 应注意提供重现性研究的样品的一致性，避免样品在传递过程中的变化而影响重现性。 （七）稳定性评价原则 “稳定性评价”是药品质量标准修订的重要一环。在制订和提高药品质量标准时，药 品稳定性试验结果是重要参考资料，应参考有关生产企业的留样质量资料，了解药品研制 工艺选择、制剂处方筛选、质量标准、包装、贮藏条件等相关资料并进行综合分析。对于 稳定性试验中出现显著变化，如可能存在的降解产物等，应考虑对质量标准中检查项目及 其限度进行必要的调整，以保证药品在有效期内具有相对稳定的质量，为修订质量标准提 供依据，保证药品质量在一定时间内的稳定。 （八）标准物质的溯源性原则 “标准物质溯源”是标准物质必须使用可溯源的有证物质。实验用的对照品、对照药 材、标准品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，如：中检所对照品和对照药材、 工作用对照品或国家标准物质中心的标准物质；如无国家标准物质和对照药材时，自行提 供的工作对照品必须附有来源、分析单等有关证明文件。 （九）标准格式规范化原则 “格式规范”是按国家药品标准规范统一的原则。修订的质量标准应按现行版中国 药典和国家药品标准工作手册的格式和用语进行规范，务求做到用词准确、语言简 练、逻辑严谨，避免产生误解和歧义。 （十）标准持续改进原则 “药品质量标准提高永无止境”。 “持续改进”是与时俱进而又需要相对稳定并逐步优化的过程。药品质量标准持续提 高必须做到：一方面是通过实践，验证分析方法的可控性和稳定性，以及随着分析方法新 技术的发展，不断地改变或优化方法，使检验项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定， 操作更简便、快捷，结果更准确、可靠，以保证药品的安全、有效和质量的提高；另一方 面是随着生产工艺的成熟和稳定，药品质量不断提高，药品质量标准也随着不断提高完善， 使之能更客观、更全面及更灵敏地反映药品质量的变化情况。 三、技术要求 （一）质量标准 1、性状 （1）性状项内容应依次描述药品的颜色、外观形状、气味。颜色和外观形状的描述与 气味的描述用分号分开。 （2）按样品描述，允许对颜色描述规定一定的范围，注意尽量不要跨色系。描述颜色 时应尽量避免使用不确切词汇。如：米黄色，豆青色，土黄色。一般情况下，制剂的颜色 可以定为一定的颜色范围，描述的顺序由浅至深。如：棕黄色至棕褐色。复合颜色的描述 则以辅色在前主色在后。如：“黄棕色”即以棕色为主黄色为辅。 （3）包衣丸剂应注明丸芯的颜色,原微丸应按所属剂型重新分类。经提取后制成的丸剂 应归属于浓缩丸。小蜜丸中超过 0.5g 者应改为大蜜丸。 2、鉴别 （1）基本要求 中药制剂常用的鉴别方法有显微鉴别和理化鉴别。理化鉴别包括一般理化鉴别、光 谱鉴别、薄层色谱鉴别、高效液相色谱鉴别及气相色谱鉴别。 建立鉴别方法时，应选择专属性强、重现性好、灵敏度高、操作简便的方法。同方 不同剂型的品种，对同一药味鉴别的方法应尽量保持一致；建立多植物来源药材的鉴别方 法时，应找出其共同的反应或组织特征。 对原标准中未提出修订要求的项目均应逐一进行考察和规范，均应补充色谱图（包 括阴性），并按顺序一一说明新增项目和修订项目。删除的项目应逐一说明理由，并将摸 索过但无法列入正文的方法和操作一并说明，并附相关图谱。 显微鉴别应补充说明所鉴别的药味归属并附显微照片。 复方制剂不宜采用化学试验方法，如生物碱沉淀反应，利伯曼反应等。 新修订的项目在选用指标和分析方法等方面应尽可能与现行版药典统一。 对毒性较大试剂如苯、三氯甲烷等建议不使用。原标准中使用的苯等有毒溶剂建议 尽可能用其他试剂替换。 光谱满足不了专属性的要求时，应尽可能选择色谱鉴别。 特征性有效成分仅以保留时间作色谱鉴别，则缺乏专属性，若无法得到对照品，可 采用组合如 HPLC 和 TLC 或在一个项目中采用不同的测定组合，如 HPLC/UV 二极管阵列， HPLC/MS，GC/MS 等。 鉴别试验须做方法学验证。 （2）显微鉴别 含有药材粉末的制剂可以建立显微鉴别。对于以贵重药和细料药原粉入药的品种， 应尽可能建立显微鉴别项。 选择药材的显微特征时，应注意突出易检出的显微特征；一般情况下，不同品种的 同一药材的显微鉴别应尽量选择相同的显微特征，文字描述也应一致；如果存在类似组织、 细胞或内含物的交叉干扰时，则可选择其他显微特征。 对药材显微特征的描述应简明扼要，在显微特征之后的括号内标注药材名称；同一 药材的不同显微特征用“；”分开；不同药材的显微特征用“。”分开。 尽量选择易见、稳定、专属的显微特征，有效控制投料的真实性以及制法的规范性。 制剂项下已有药材薄层鉴别，删去有干扰、难判断的显微特征。删除偶见、少见的 显微特征。 显微特征的记录，应尽量使用显微摄影装置绘制详图并提供显微照片，并注明放大 倍数或放大比例。记录应采用先多数后少数的顺序描述特征。 显微鉴别的记录，边观察、边记录。注意观察的全面性。逐渐移动装片，呈“之” 字形扫描，全面观察目的物，认真描述其特征、测量其长度并注意统计和记录最小量值、 多见量值、最大量值。 应注意标准规定以外的异常显微特征的记录，并根据药材基源、成方制剂的处方和 制法综合分析，必要时可采用对照药材或已经鉴定品种的药材为对照进行判断。 显微鉴别注意事项 a 显微鉴别实验时,应先以甘油醋酸试液装片观察淀粉粒、菊糖等，然后再以水合氯醛 试液装片观察其他显微特征，最后加热透化或滴加其他试液进行观察，每个步骤的观察结 果应作详细记录。 b 所用盖玻片和载玻片应保持清洁，新片要用洗液浸泡或用肥皂水煮半小时取出，先 用流水冲洗后，再用蒸馏水冲洗 12 次，置于 70%90%乙醇中，备用。 c 为提高显微鉴别的正确性，可采用对照药材或已经鉴定品种的药材为对照观察。 d 应先了解处方组成和制法，分析处方中各种药材的主要鉴别特征及用量的多少。进 行鉴别时，应观察 35 张装片，使特征不致遗漏。 显微鉴别实例 前列通片：取本品，置显微镜下观察：不规则形的结晶块，无色或微显淡黄色，半透 明，菱角明显，富有立体感（琥珀） 。 （100） （400） 示不规则形的结晶块 图 1 前列通片显微特征 （3）一般理化鉴别 应按照中国药典一部收载的“附录 一般鉴别试验”以及其它显色反应、沉淀 反应、升华等试验。为保证鉴别方法的专属性，通常需要对供试品进行分离和纯化处理。 书写内容应详细叙述供试品溶液的制备方法。如果实验操作与附录中收载的一般鉴别试验 的方法完全相同，文字上则不必重复叙述；如果仅采用附录收载的多个方法中的部分方法 时，则须写出完整的操作步骤及反应结果。 应说明所用化学反应为方中什么药及什么成分的鉴别反应,并写出其化学反应机理。 （4）光谱鉴别 光谱鉴别系指利用药材中某成分的特征基团,在特定的波长（或波长范围）照射下, 有最大吸收峰或显特定颜色荧光或某成分的特征基团、 （或特征成份）与某种试剂反应后, 在特定的光谱波长照射下,显特定颜色荧光的性质来作鉴别的的方法。 若需要对供试品进行分离和特殊处理时，书写内容应详细叙述供试品溶液的制备方 法和完整的操作步骤及结果； 当光谱满足不了专属性的要求时，应尽可能选择色谱鉴别。 （5）薄层色谱鉴别 应说明薄层色谱鉴别的药材名称，供试品、对照品、对照药材的具体制备方法，采用 的薄层板、点样、展开剂、展开方式、显色、检视、注意事项和方法学验证中耐用性考察 等内容，必要时应注明斑点的颜色和数量。 供试品溶液制备 供试品溶液的制备应根据具体操作步骤，写明样品的取样量、提取溶剂和溶剂量、提 取方式（超声、回流、萃取等） ，以及制成供试品溶液的浓度或体积等。如果采用其他项中 的供试品溶液或滤液等作为该项的供试品溶液时，则不再重复叙述其制备方法，可写成 “取鉴别 （）项下的供试品溶液作为供试品溶液”或“取项下的溶液作为供 试品溶液” 。若采用超声处理提取，则须注明超声仪的功率和频率。若采用柱层析分离，则 须注明填料类型及目数、柱内径和柱高、柱预处理方法等。 对照品（或对照药材）溶液制备 a 对照品溶液制备 写明对照品的来源、批号、取样量、制备用溶剂、制备方法和制成对照品溶液的浓度 或体积等。 b 对照药材溶液制备 应按操作步骤叙述制备过程。如果具体操作同供试品溶液制备方法，可简写成“同法 （系指同供试品溶液制备方法）制成对照药材溶液” ；如果操作是从供试品溶液制备方法中 的某个步骤起同法操作，应写成：自“”起，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶 液。 薄层板的选择 a 可采用以下五种薄层板对样品和对照品或对照药材的色谱和分离效果进行比较试验。 进口的 MN（或 MACKER）高效硅胶板； 进口的普通硅胶板； 国产高效硅胶板； 国产普通硅胶板（或根据具体品种需要，选用聚酰胺或纤维素板） ； 自制手铺板：除特殊情况外，采用固定相粒度为 1050m 的硅胶 G、以 0.2%羧甲 基纤维素钠溶液为黏合剂，机械涂铺制备，保证均匀、平整和光滑。 b 五种薄层板的规格一般为 10cm10cm 或 10cm20cm，如所使用的薄层板需要特殊 处理或化学改性的，可采用改性剂浸渍预制板，或与固定相混合铺制等方法制备。 c 以上五类板，至少考察 2 种不同品牌的薄层板斑点的分离度和拖尾情况，预制板和 自制板均可。并提供实验的照片。 d 列出所选择的薄层板的商品名、规格和型号。 根据主斑点的分离度和拖尾情况的考察结果，最后选择的是进口的还是国产的预制板、 是高效的还是一般的预制板或是自制手铺板；选择自制手铺板时，应注明固定相、黏合剂 或其他改性剂的名称，及板的规格和涂布的厚度等，并作出评价。 点样 a 点样器和点样方式 除特殊情况外，应采用专用毛细管、注射器，手动或配合相应的半自动、自动点样 器点样； 以圆点状或条带状方式点于薄层板上； 圆点状点样，原点直径不得大于 3mm，点间距离 810mm； 条带状点样，条带宽 48mm，条带间距离不少于 5mm。 点样基线，普通板基线距底边 1015mm；高效板基线距底边 810mm；左右边距均 为 1215mm； 以接触式还是以喷雾式点样； b 点样量(l) 高效板点样量为 14l； 普通板点样量为 26l。 注明供试品溶液和对照品（对照药材）溶液的点样量，同时注明点样方式（是接触式 还是喷雾式点样） 。 c 点样顺序 点样顺序从左至右分别为连续三批供试品、对照药材、对照品、阴性对照。 展开 a 展开剂 注明展开剂的溶剂名称、比例和用量，及必要的处理方式（如：需冰箱中放置过夜等） 。 b 展开缸 一般采用密闭的双槽展开缸。 记录是否采用适当方式预饱和或预平衡，并使用能保证分离效果的合适的预平衡或 预饱和的条件进行展开。 c 展开条件的耐用性考察 采用同一种薄层板。分别在 410（冰箱） 、室温条件下展开，考察主斑点的分 离度和拖尾情况； 采用同一种薄层板。用硫酸调节在环境相对湿度分别 20和 75的条件下展开， 考察主斑点的分离度和拖尾情况。 记录并使用能保证分离效果的合适的温度、相对湿度条件进行展开，并作出评价。 d 展开方式 上行展开，薄层板浸入展开剂的深度一般为距原点 5mm 为宜。 e 展距 除特殊需要外，高效预制板展距为 58cm；普通预制板展矩为 8cm；自制手铺板展矩 为 815cm。 显色与检视 a 直接在可见光下检视，或采用适宜显色剂显色（喷雾或浸渍）后在可见光下检视。 b 在 366nm 紫外灯下检视荧光色谱，或采用适宜显色剂喷雾后检视荧光色谱。 c 在 254nm 紫外灯下检视荧光淬灭色谱。 色谱成像和记录 采用数码相机或数码摄像设备记录色谱图像，并存储为.bmp 格式.jpg 格式的文件。 注意事项 a 薄层试验中其它需要说明或解释的事项、存在的问题及应注意控制的操作条件，如： 温度、相对湿度条件，以及温湿度调控的方法等，应在图谱的适当位置处加以说明。 b 薄层图谱中不加注文字或符号，溶剂前沿和样品编号应标记在图像外空白处。图谱 中应有三批供试品、对照药材、对照品和阴性对照。 薄层色谱鉴别实例 T=23 RH=62% 图 2 延胡索薄层色谱鉴别（365nm 紫外光灯检视） 1. 妇科养坤丸(EEC002) 4.延胡索对照药材 2. 妇科养坤丸(EEC001) 5.延胡索乙素对照品 3. 妇科养坤丸(E05005) 6.延胡索阴性对照 （6）高效液相色谱鉴别 高效液相色谱法具有专属性强、分离度好的特点，在薄层色谱法等其他方法无法满 足鉴别要求时可选用。 高效液相色谱法要求选择适宜的色谱柱、流动相和检测器等条件，采用对照品、对 照药材或对照提取物作对照，观察液相色谱图，供试品色谱中应呈现与对照品保留时间相 同的色谱峰，或与对照药材、对照提取物特征峰保留时间相同的色谱峰。 1 2 3 4 5 6 溶剂前沿 应记录的内容依次为：供试品溶液的制备，对照药材溶液或对照提取物溶液的制备， 对照品溶液的制备，色谱条件，观察结果。当色谱条件与含量测定项一致时，可简写成 “取本品，照含量测定项下的方法试验，供试品色谱中应呈现与保留时间相同的 色谱峰” 。 耐用性考察参照含量测定，考察色谱柱、稳定性、前处理、柱分离等，记录分离度 和峰面积变化情况。 （7）气相色谱鉴别 鉴别中药制剂中的挥发油或多种挥发性成分可采用气相色谱法。 采用化学对照品作对照时，供试品色谱中应呈现与对照品保留时间相同的色谱峰。 采用挥发油对照提取物作对照时，供试品色谱中应呈现与对照提取物特征峰保留时间相同 的色谱峰。 应记录的内容依次为：供试品溶液的制备，对照品溶液的制备，色谱条件检测器 （氢火焰检测器除外） 、固定相、涂布浓度、柱长、柱温等 ，进样，观察结果。 耐用性考察参照含量测定，考察色谱柱、稳定性、前处理、柱分离等，记录分离度 和峰面积变化情况。 3、检查 （1）按现行版中国药典一部通则补充相应新增和修订的检查项目，如膏药软化点 测定，酒剂乙醇量，橡胶膏黏附力等。各种检查法的具体规范操作及要求可参考中国药 品检验标准操作规范2005 年版。 （2）因品种具体情况另行规定的检查，要说明原因和列出具体数据及限度确定依据。 （3）通则中检查项下规定多种方法的应注意方法选择的正确性，并写明方法选择的理 由。 （4）如果取消制剂通则中规定的某项检查时，须在检查项中予以说明，并写明理由。 （5）对含毒性药的品种，应制定已知毒性成分的限量检查。如川乌、草乌、附子、蟾 酥、朱砂、雄黄等。同时应进行方法学验证。 （6）当需要对供试品进行分离和纯化处理时，应先叙述供试品的处理过程，再引用附 录，书写时应注意二者之间的文字衔接。 （7）对重金属、砷盐等有害物质的考察，必须至少十批样品数据，视考察结果考虑是 否列入正文。一般情况下，重金属限度制订在百万分之二十以下，低于百万分之十以下可 不列入正文；砷盐限度制订在百万分十以下，低于百万分之二以下可不列入正文。 4、浸出物或提取物 （1）浸出物测定法系指用水、乙醇或其他适宜溶剂，有针对性地对制剂中可溶性物质 进行测定的方法。是控制药品质量的指标之一。 （2）适用于有效成分尚不清楚或确实无法建立含量测定和虽建立含量测定但所测含量 值甚微时，可建立浸出物测定作为质量控制指标，但必须具有针对性和控制质量的意义。 中药制剂也可以建立正丁醇提取物含量测定项来控制药品质量。 （3）含糖等辅料多的中药制剂，如选用水、乙醇、甲醇为溶剂建立浸出物测定意义不 大，难以反映内在质量。可根据所含成分选用合适的溶剂。 （4）写明制定浸出物的理由和实测数据及限度确定依据。必须至少考察十批样品，以 确定合理的限度。 （5）浸出物测定应选择对有效成分溶解度大，非有效成分或杂质溶解度小的溶剂。常 用的溶剂有水、乙醇、甲醇和乙醚等。 （6）考察各种浸出条件对浸出物量的影响及变化情况。 （7）方法制订和操作可参考中国药典2005 年版一部附录 X A 和中国药品检验标 准操作规范2005 年版 P509。 5、含量测定 （1）基本要求 中药制剂因所含药味多、成分复杂，通常选用薄层色谱扫描法、高效液相色谱法和 气相色谱法等测定单一成分。在无干扰的情况下，也可选用容量法、重量法和分光光度法 测定某类成分。不宜采用计算分光光度法和吸收系数法。 一般不应选择水解产物如苷元等作为指标。对于测定的指标性成分尽量不要选择经 过化学转换的水解产物。特别是不要使用分解或降解产物做指标，如 5-羟甲基糠醛等。 对于药效成分明确的中成药，要求测定其有效成分的含量，其测定方法应具有专属 性，如测定方法无法做到专属性而采用了某一种非专属性的方法，则应用其他的分析方法 来达到总体的专属性。比如，可附加一种专属的鉴别试验或色谱指纹图谱。 对于药效成分未知的中成药，应有指标成分的含量测定，其指标成分选择的合理性 应进行论证。应说明测定方法和测定指标的选择依据及目前国内外的研究情况。应尽量首 选与其药材含量测定方法相同的方法。同品种不同剂型的含量测定项应统一考虑、注意协 调，如选用相同的检测方法及指标、项目等。 中西合方制剂处方中的化学药品必须建立含量测定。 确定含量限度至少应以十批样品的二十个测定数据为依据，并结合原药材的含量测 定数据，提出合理的限度。转移率采用实际投料用药材进行计算，并考察制剂工艺中不同 环节对转移率的影响，说明所定指标的合理性。 一般情况下应规定含量的下限；毒性药、易挥散药、化学药以及在规格项注明被测 成分标示量的药品应规定含量的上限和下限。凡规定含量上下限的品种，应注意充分考察 药材的波动情况。 含量测定项的书写格式因测定方法不同而异。书写内容要求准确叙述各项的具体操 作，文字简明扼要，层次清楚。如果所用的方法已收载于中国药典附录中，应引用附 录。如果标准中的含量测定项为两个或两个以上时，应在每项之前加注被测药味或被测成 分的名称。 含量测定用对照品尽可能使用中检所提供的，同时在标签上标明有“含量测定用” 字样的对照品，可免做纯度试验检查，在起草说明中必须注明对照品来源及编号。否则应 提供纯度实验图，纯度实验应按要求满足进样量，记录色谱峰面积，调节参数保证杂质峰 积分，在主峰保留时间 3 倍后停止测定。 含量测定须做方法学验证。 （2）容量法 容量法包括酸碱滴定法、银量法、容量沉淀滴定法、络合滴定法、碘量法、重铬酸 钾法和硫氰酸铵滴定法。用于中药制剂分析时，供试品需经过提取或有机破坏后再进行滴 定。 供试品取样量应满足滴定精度的要求，即消耗滴定液 1020ml。 应选用变色敏锐的指示剂。 为了排除在加入其他试剂时所混入的杂质对测定结果的影响，以及便于回滴定法的 计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法。 应给出每 1ml 滴定液相当于被测成分（用分子式表示）的滴定度（采用四位有效数 字） 。 （3）分光光度法 分光光度法用于中药制剂的含量测定，视品种具体情况可选用紫外可见分光光度 法和原子吸收分光光度法。 紫外可见分光光度法：一般采用对照品比较法或标准曲线法。应记录的内容分别 为对照品溶液的制备、标准曲线的制备、供试品溶液的制备、测定方法项，并规定含量限 度。 “对照品溶液的制备”需叙述配制对照品溶液的具体操作，并注明其浓度。 “标准曲线 的制备”需叙述用于绘制标准曲线的对照品溶液和空白溶液的配制、测定波长及绘制标准 曲线的要求。采用对照品比较法时， “供试品溶液的制备”项的内容独立成段；采用标准曲 线法时， “供试品溶液的制备”的有关内容合并于“测定法”项中。 a 配制测定溶液时稀释转移次数应尽可能少，转移稀释时所取容积一般应不少于 5ml。 b 供试品溶液的吸光度以在 0.30.7 之间为宜，吸光度读数在此范围误差较小，制定 配制合适的读数浓度。 c 配制供试品溶液和对照品溶液时，对照品溶液中所含被测成分的量应为供试品溶液 中被测成分标示量的（10010）%以内。 原子吸收分光光度法：测定中药制剂中的金属元素及某些非金属元素的含量可选用 原子吸收分光光度法。应记录的内容分别为对照品溶液的制备、供试品溶液的制备、测定 法项，并规定含量限度。 提供供试品和对照品分别在 200800nm 范围内波长扫描图谱。 （4）薄层色谱扫描法 薄层色谱扫描法是指用一束一定波长、一定强度的紫外或可见光对薄层板进行扫描， 测定薄层板上的样品斑点对光的吸收强度或斑点经激发后所产生的荧光强度。 薄层色谱扫描法用于中药制剂的含量测定，视品种具体情况可选择反射方式的吸收 法或荧光法，用双波长或单波长扫描。测定方法通常采用外标法，在标准曲线范围内，供 试品与对照品同板点样、展开、扫描。 技术要求应符合现行版中国药典一部附录中的有关规定。应记录的内容包括供 试品溶液和对照品溶液的制备方法、点样及点样量、薄层板、展开剂、展开条件、检测方 法等，并规定含量限度。 除另有规定外，含量测定应使用市售薄层板。 扫描时应沿展开方向自下而上进行扫描，不可横向扫描。 采用外标一点法测定时，供试品斑点应与对照品斑点的峰面积的值相近；采用外标 两点法测定时，供试品斑点的峰面积应在两对照品斑点的峰面积值之间。 供试品色谱中待测斑点的比移值（R f）应与对照品一致，同时要求比移值（R f）在 0.30.7 之间。 除另有规定外，分离度应大于 1.0。 方法学验证有关技术参数要求：线性考察，相关系数应0.99；准确度考察，回收 率（N6）一般要求在 95%105%， RSD%5%；精密度考察，重复性试验（N6） RSD%5.0%。 耐用性考察 a 应考察高效与普通市售薄层板的分离度和拖尾情况；温度在 410（冰箱）和 室温的分离度和拖尾情况；相对湿度在 20%和 75%时的分离度和拖尾情况。 b 考察点样方式和显色方式的分离度和拖尾情况。 c 供试品溶液稳定性考察，点样、展开或显色后在 0、1、2、4、6、8 小时扫描测定， 考察变化情况。 d 测定波长的选择：提供供试品和对照品测定波长的光谱扫描图。 （5）高效液相色谱 法 高效液相色谱法适用于能在特定填充剂的色谱柱上进行分离的药品的分析测定，特 别是多组分药品的测定。 应记录的内容分别为色谱条件与系统适用性试验、对照品溶液的制备、供试品溶液 的制备、测定法项，并规定含量限度。其中“色谱条件与系统适用性试验”项的内容包括 固定相、流动相、检测波长、理论板数及被测成分与相邻物质峰的分离度要求等。流动相 中溶剂的书写顺序按溶剂极性由小到大排列。 色谱条件应确保待测成分峰与相邻的其他峰能满足分离度的要求，即分离度要求大 于 1.5。 除紫外检测器外，其余应注明检测器的种类。 当柱温不同于室温时，应标明柱温。 技术要求应符合现行版中国药典一部附录中的有关规定。 方法学验证有关技术参数要求：线性考察，除蒸发光散射检测器的相关系数应 0.995 外，其余检测器的相关系数应0.999；准确度考察，回收率一般要求为 95%105%,RSD%（N6）3%；精密度考察，重复性（N6） RSD%3%。 耐用性考察 a 供试品溶液提取条件的考察 提取方法的选择：要求列表提供具体数据 。 提取溶剂的选择及溶剂用量、提取次数等的选择：要求列表提供具体数据，一般采 用至少 3 种梯度。 提取时间的选择：一般采用至少 3 种时间梯度。 转化反应（如水解等）条件的选择，应写明方法选择的依据和操作中注意事项。 采用柱分离要详细提供层析柱的处理、填充方法，洗脱溶剂的体积选择依据（应提 供测定数据） ，以及不同厂家型号的填料考察数据，记录色谱的分离情况，测定样品含量， 计算 RSD%。采用成型固相萃取柱应注明品牌必要时增加系统适用性试验。也可以通过柱回 收进行考察和评价。 b 最大吸收波长的选择：附对照品光谱扫描图，并注明所用溶剂的种类。 c 流动相选择：将试用过的流动相简要注明，并附图。梯度洗脱中梯度的改变应详细 写明是缓慢升还是直接升至规定浓度，分离度要符合要求，分离度达不到要求的色谱应将 杂峰分离情况注明。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。流动相 的组成比例、PH 值变化的考察。 d 色谱柱的考察：至少选用 3 根不同商品规格的色谱柱进行考察，注意每根色谱柱应 调整流动相至满足系统适用性实验后测定，测定同一批样品（溶液）的含量，样品至少平 行 2 份，每份进样 2 针，对照品可取 12 份，提供不同柱分离的色谱图（计算理论板数、 分离度及拖尾因子） ，分别计算样品的含量和柱间的相对标准偏差。 e 柱温的考察：考察室温（1030）和 40，记录色谱峰分离情况的变化。 f 稳定性考察：在供试品溶液配制后连续测定至少 6 小时的稳定性，计算 RSD%，一般 不得过 2%。 （6）气相色谱法 气相色谱法主要用于中药制剂挥发性成分的含量测定。 方法中应规定色谱柱或固定相及涂布浓度、柱温、分离度、理论板数、检测器等。 测定方法分为内标法和外标法。 内标法应记录的内容分为色谱条件与系统适用性试验、校正因子测定、测定法项， 并规定含量限度。 “色谱条件与系统适用性试验”项中应规定固定相、柱温、理论板数及对 照品与内标物质的分离度。 “校正因子测定”内容包括对照品与内标物质混合溶液的配制、 测定及计算校正因子。 “测定法”项的内容包括供试品溶液的制备、测定和计算。 外标法应记录的内容分为色谱条件与系统适用性试验、对照品溶液的制备、供试品 溶液的制备和测定法项，并规定含量限度。 “色谱条件与系统适用性试验”项的书写要求同 内标法。 “测定法”项的内容包括对照品溶液与供试品溶液的精密进样量、测定和计算。 使用填充柱时，应规定固定相的涂布浓度。使用毛细管柱时，则应注明其柱长、柱 内径和涂膜厚度。 若采用分流进样，还应明确进样方式和分流比（根据情况可适当调节） 。 色谱条件应确保待测成分峰与相邻的其他峰能满足分离度的要求，即分离度要求大 于 1.5。 技术要求应符合现行版中国药典一部附录中的有关规定。 方法学验证有关技术参数要求：线性考察，相关系数应0.999；准确度考察，回收 率一般要求为 95%105%,RSD%（N6）3%；精密度考察，重复性（N6）RSD%3%。 耐用性考察 a 供试品溶液制备：提取方法、提取溶剂及溶剂用量、提取时间等的考察，要求列表 提供具体数据。 b 柱温的选择：简要说明选择的理由。 c 至少选用 2 根不同商品规格的色谱柱进行考察，出具系统适用性适用的（调整柱温、 进样体积等条件）色谱图，及含量测定数据（每次测定平行 2 份） ，计算不同色谱柱的 RSD%。 d 稳定性考察：在供试品溶液配制后连续测定至少 6 小时的稳定性，计算 RSD%，一般 不得过 2%。 (二)起草说明 1、品种制修订的历史沿革 （1）写明品种最初来源、各级标准收载情况及修订情况。 （2）若为不同品种合并统一的应注明两标准主要区别和合并理由（如同方异名等） 。 2、名称 （1）有无变更的历史情况。 （2）未后缀剂型名的，应增加剂型名。 （3）不符合命名原则，除含有“灵” 、 “精”等外，含有“降糖” 、 “降脂” 、 “降酶” 、 “减肥” 、 “健美”等暗示疗效和有误导作用及不实之词的均应更名。 （4）须进行更名的应按命名原则推荐至少 2 个以上并经过查询没有与已批准标准中的 名称重名的名称供审核用。 3、处方 （1）变更的历史情况及原因（濒危、毒性、正名、分列等） 。 （2）与药典炮制方法不同的炮制品要注明。 （3）药典多品种来源的如仅用其中 1 个或几个来源的应明确，并在标准正文页尾加 注（如芥子用白芥子） 。 （4）国家药品标准未收载的中药材和提取物要制订相应的质量标准，附在制剂项下一 并上报，提取物要明确制法及制成总量。 （5）下列品种应特别注意核查和明确方中用药: 五味子、南五味子；粉萆薢、绵萆薢；寒水石、北寒水石；大青叶、 蓼大青叶； 黄柏、关黄柏； 金银花、山银花；葛根、粉葛；土木香、藏木香；山楂、南山楂；败酱 草、北败酱草；刘寄奴、北刘寄奴；板蓝根、南板蓝根；牛膝、怀牛膝；金钱草、广金钱 草；山豆根、北豆根；橘红、化橘红；苦地丁、紫花地丁、甜地丁；紫草、硬紫草；前胡、 紫花前胡等。 国家药品标准处方中规定的药材不能随意替代，如山麦冬 川射干、龙血竭不能替代 麦冬、射干、血竭等投料。 牛黄、麝香必须在标准中明确天然还是人工。 （6）处方中提取物名称应规范，凡与已有国家药品标准一致的，一律靠国家药品标准。 只适用于特定品种的提取物，一般以药材名加提取物命名，其标准附在该制剂下，注意黄 芩提取物与黄芩苷、苦参提取物与苦参碱等不可混淆。 （7）介绍处方中所有药材标准来源、出处（包括地方药材标准） 。国家药品标准未收载 的中药材应附药材及显微照片。 （8）所有品种均要求明确列出处方及其用量（国家保密品种按保密形式报送）。 4、制法 （1）修订的历史情况及原因。 （2）有无多企业工艺统一的情况。若有，将各厂家统一情况详细说明，包括统一过 程和参与厂家数和各厂家意见等。 （3）正文中未收入的参数或辅料应做详细交待。药典未收入辅料标准的应附相应的 辅料标准。辅料应标明化学名。 （4）补充和统一制成量，明确辅料的品名和用量。 （5）制法项内容与现行版药典附录制剂通则要求不符的，应与药典统一（如含糖量 等）。 5、性状 叙述在性状描述中需要说明的问题。包括性状修订情况的说明。色泽的描述应准确。 包衣片应先说明包衣材料，再描述片心的颜色；夹层片还应对夹层的颜色进行描述；胶囊 剂品种则应先说明为硬胶囊还是软胶囊（或胶丸） ，再描述内容物的性状；气雾剂和喷雾剂 品种应先说明其剂型，再描述内装药液的性状；外用药和毒性药不要求描述味。 6、鉴别 （1）先对质量标准中鉴别项内容作整体介绍，与增修订任务表中的要求对比，增加哪 些，修订了哪些，删除了哪些，未增加的有哪些逐一介绍。 （2）其次再按标准正文内容的项目顺序逐一说明。所有试验研究图谱均附在相应项目 项下，并按技术要求所附图谱的范例逐一作标记并说明情况。 显微鉴别，按顺序写明标准中的所鉴别的药味归属。注明增修订情况，并附显微图 谱。 薄层色谱鉴别，应说明薄层色谱鉴别的归属，注明增修订项目情况；说明供试品、 对照品、对照药材、阴性对照品的来源、批号和具体制备方法。如采用特殊显色剂应写明 配制方法。显色需要在一定时间内观察的要规定观察时间。 说明前处理条件选择、展开条件选择以及测定指标选择等的理由。 耐用性试验考察情况说明，并作出评价。 操作注意事项等的说明。 （3）TLC 色谱图（彩色照片）要求：图谱中应有供试品、对照品或对照药材和阴性对 照，图谱中不加注文字或符号，编辑文本时在图像外空白处标记溶剂前沿和供试品、对照 品或对照药材、阴性等编号。薄层图谱规格要求：高宽（7.5cm5.5cm 或 7.5cm7.5cm 或 5.5cm7.5cm）。色谱成像和记录应采用数码相机或数码摄像设备记录色谱图像，并存 储为 bmp 格式、jpg 格式的文件。 （4）最后对未列入标准正文的研究内容、操作及附上研究试验图谱逐一说明理由。 7、检查 说明所列检查项目制订、方法选择或取消制剂通则中规定的检查项目的理由，确定限 量检查的依据及方法学验证考察情况。重金属、砷盐等考察结果及列入质量标准的理由。 8、浸出物或提取物 说明制定浸出物或提取物的理由，所采用溶剂和方法的依据，制订浸出物或提取物限 度的依据和实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响及变化情况。 9、含量测定 （1）先对建立含量测定方法研究情况作个整体介绍。与增修订任务表中的要求对比， 增加哪些，修订了哪些，删除了哪些，未增加的有哪些逐一介绍。 （2）其次对未列入标准正文的研究内容、操作及附上研究试验图谱逐一说明理由。 （3）对已建立的含量测定方法和测定指标说明选择依据及目前国内外的研究情况。 （4）说明仪器名称（包括检测器种类，色谱柱填料、粒度及长度等） 、样品来源及批号、 对照品来源及编号、所使用试剂情况。 （5）方法学验证的内容书写顺序按中国药典 2005 年版一部附录 X A 中药质量标准分 析方法验证指导原则。即：先后顺序分别为准确度、精密度、专属性、线性、范围、耐用 性。 （6）样品测定，列出具体数据并提供限度制定依据。 （7）限度制订，测定实际投料用药材含量，根据药材含量结果计算转移率，制订合理 的含量限度。并考察制剂工艺中不同环节对转移率的影响，说明所定指标的合理性。 （8）所有实验考察数据均要求列表表示。 （9）提供 HPLC、GC 等色谱图要求：色谱图应包括供试品、对照品和阴性对照。均采用 工作站记录色谱图，并存储为 bmp 格式的文件。除特殊情况外，一般在色谱图上除标明对 照品的代号或保留时间外，其他峰的保留时间可不在图中标注，色谱图座标须标注清楚。 编辑文本时在图像外空白处标记测定成分和供试品来源及批号、被测色谱峰的保留时间、 分离度和理论板数。图谱要求：对照品及样品的被测峰高度应在 1/32/3 之间。 10、功能与主治 说明是否有修订，以及修订情况。 11、用法与用量 说明是否有修订，以及修订情况。 12、规格 （1）规格应进行规范，不合理的规格要删除，新增规格应明确出处。 （2）注意补充丸剂百粒重、糖衣片要补充片芯重量，薄膜衣片（丸）要规定片（丸） 重，单剂量包装丸剂要规定装量等。 13、贮藏 说明是否有修订，以及修订情况。 （三）方法学验证内容 中药质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法是否适合于相应的检测要求。在 新建立的检测方法、改变原检测方法、工艺变更、处方变更等均须验证。 需验证项目有：鉴别试验、限量检查和含量测定，以及其他需控制成分（如残留物、 添加剂等）的测定。 验证内容有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性） 、专属性、检测限、 定量限、线性、范围和耐用性。 方法学验证实验一般要求使用同一个批号的样品和对照品。 1、准确度 （1）准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 （2）试验方法 可用已知纯度的对照品做加样回收测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加 入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。 根据实际情况，可选用下列方法之一进行测定： 第一种：同一浓度 6 份样品（供试品取样减半，1：1 加入对照品） ； 第二种：取相同量的同一批供试品 9 份（一般为质量标准中供试品取样量的一半） ，按 三种比例加入对照品，设计 3 种加样浓度。中间浓度加入量应按 1：1 比例，高低浓度可 选 0.5：1、1.5：1 的比例。加入的对照品的量要适当，一般不得少于或多于供试品中含有 量的 1 倍（即在 1：2 和 2：1）之间； 第三