基于肿瘤干细胞学说分析恶性肿瘤的转移机制

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 基于肿瘤干细胞学说分析恶性肿瘤 的转移机制 【摘要】临床治疗过程中对于肿 瘤体积的缩小虽然具备较高的疗效，甚 至也存在完全消解的可能性，但是并未 将肿瘤干细胞完全消除，因此存在了恶 性肿瘤发生转移的客观事实。本研究通 过分析 EMT 上皮细胞间充质转化的结 果，结合相关研究结论描述了恶性肿瘤 的转移机制，旨在为恶性肿瘤的理论研 究提供参考。 中国论文网 /1/view-13036925.htm 【关键词】肿瘤干细胞；恶性肿 瘤；转移机制 【中图分类号】R733.4 【文献标 识码】B 【文章编号 】2095- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 6851（2017）12-0-01 引言 肿瘤是目前对于人类生命安全最 大的威胁，其肿瘤干细胞的转移或复发 也是临床治疗失败的主要因素，继而导 致患者不治身亡。研究肿瘤转移一直以 来都是医学领域的研究焦点，近些年来 肿瘤干细胞学说对于其转移机制产生了 全新认知，认为几乎所有肿瘤中都存在 肿瘤干细胞，同时认为这样的情况是形 成组细胞的主要因素。 一、肿瘤干细胞学说的起源与进 程 早在上世纪中叶，相关研究提出 肿瘤存在有可能来自部分干细胞的转化。 而上世纪上世纪 80 年代部分学者提出 具有织特异性的干细胞是主要引发肿瘤 的起源细胞。之后相关研究表明，肿瘤 形成机理与干细胞成熟和停滞存在较大 关联性。以上所有研究仅局限于体外扩 增的情况，而并非干细胞自我更新。 干细胞生物学进程中，验证干细 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 胞的自我更新能力，是基于动物模型为 进行实证研究的总结与发展，同时也对 验证肿瘤干细胞创造了辩证分析的实践 基础。在此基础之上 1997 年时， Bonnet 等针对白血病患者进行了体内分 离急性髓样细胞，并未发现成熟细胞的 特征或标志物。其中，CD34+CD38-白 细胞占细胞群体比例的 5%左右，而将 此细胞类型注射到小鼠模型体内，则可 以形成 AML 急性髓细胞白血病特征， 此项实验能够证明此类细胞具有自我更 新能力，从而分化成为肿瘤细胞。这也 是医学领域首次证实肿瘤细胞内存在干 细胞的证据。直到 2003 年 AI-Hajj 在实 体乳腺肿瘤细胞中分离出了 CD44+与 CD24-Aow 的乳腺干细胞。之后相继有 研究证实了前列腺癌、脑肿瘤、肺癌等 肿瘤中存在干细胞。 2006 年美国癌症研究协会对 CSCs 肿瘤干细胞进行了定义，明确指 出肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有复制能 力和自我更新能力，以及潜在分化能力 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 的子代原始细胞中癌细胞亚群。现阶段 对于干细胞的作用机制并未形成完全统 一。部分学者认为肿瘤干细胞源于已经 发生癌性病变的原始祖细胞。其理论依 据集中在祖细胞的瞬间扩增状态，并与 肿瘤细胞的扩散繁殖具备同一特征，而 且在保留部分具备着同等更新能力。而 部分研究提出，肿瘤干细胞出现在正常 干细胞组织中，其表型改变或者存在基 因突变的累计才会形成肿瘤干细胞。艺 术两种学术观点是目前对于肿瘤干细胞 的理论解释，但肿瘤干细胞与正常干细 胞的表型极为相似，而且能够呈现出形 态扩增、更新复制、以及归巢和潜在的 分化能力，因此后者学术观c 并非完 全没有理论根据。同时也有少数学者认 为，肿瘤干细胞是正常干细胞在产生致 癌突变后形成的，或者由分化细胞在分 化成为成熟细胞后，以去分化形式产生 的肿瘤干细胞。 综上所述目前可以完全证实的肿 瘤干细胞特征，具备潜在分化能力和自 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 我复制更新能力，同时具备较高的耐药 性和致瘤性。肿瘤干细胞的高致瘤性导 致化疗与放疗措施在临床治疗中并非十 分敏感，以至于部分患者在接受放化疗 后依然容易产生肿瘤复发和转移情况， 从而严重影响到患者康复与存活几率。 二、EMT 上皮细胞间充质转化 上皮细胞间充质转化，是重新定 义上皮细胞通在间质表型产生的生物学 特定转化程序。在国际 EMT 会议和冷 泉港实验室会议中，将 EMT 的产生机 制从生物学环境做出了区分，也再次提 出了其转化过程中产生癌变的可能性。 当细胞分化程序在上皮细胞发生转化的 过程中受到侵袭时，细胞也会失去获得 间质特征与上皮细胞特性从而产生抗凋 亡、转移、以及侵袭的表型癌细胞特征。 这样的情况导致其细胞本身具备了较强 的耐药性，从而逃脱了免疫系统的全程 监控，同时获得干细胞的复制性能。目 前多数研究已经证实上皮细胞间充质转 化是影响肿瘤干细胞形成的重要因素， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 可以视为肿瘤发生转移情况的形成机制 之一。相关研究利用小鼠模型针对起源 癌细胞进行了来源追踪，并在检测时发 现诱发癌症的表皮同时存在不同部位突 变而产生的基因表达。同时发现发毛囊 中产生的肿瘤也通常发生在上皮细胞间 充质转化的过程中，并形成恶性的间叶 细胞瘤，但是发源于毛囊表皮的癌细胞 则是高度分化后产生的上皮细胞癌细胞。 此类研究数据已经表明，在可能 存在毛囊干细胞的上皮细胞间充质转化 时产生过转移现象，也表明肿瘤细胞存 在侵袭性特征。这样的结论与癌症表观 遗传学，以及转录图谱起源对于影响癌 基因靶向转变，从而得到上皮细胞发生 高度分化，也能够说明细胞起源过程中 上皮细胞间充质转化起到了推动作用。 癌细胞在上皮细胞间充质转化的作用下 被激活，形成了癌细胞的 EMT 过程。 这样的结果也说明 EMT 上皮细胞间充 质转化过程对于启动肿瘤干细胞具有促 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 进作用。 三、肿瘤干细胞转移机制的研究 方向 （一）定植趋化作用 Hermann 等在实验中发现，当胰 腺 D133 呈现出阳性肿瘤干细胞特征时， 小部分细胞组织长期存在于系统的循环 中，而肿瘤干细胞表达为 CXCR4 型趋 化因子的形式，那么这部分细胞组织也 是直接影响肿瘤细胞发生转移的客观条 件。相关研究已经证实 CXCR4 的类型 中，其蛋白表达在高度恶性的转移过程 中，并形成了肿瘤细胞的表面特征。同 时在 Hermann 等研究中也发现类似情况， 运用药物拮抗 CXCR4 类型受到的肿瘤 细胞影响，也会造成肿瘤细胞转移能力 下降的情况。那么干细胞减少势必会造 成肿瘤细胞的系统循环过程下对于肿瘤 细胞转移产生的推动作用，也是主要的 关键因素。但是这样的情况并不能完全 说明转移机制的所有特征，尤其部分观 点认为表达 CXCR4 对于肿瘤干细胞的 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 形成并不具备理论依据，当配体 SDF-1 发生趋化作用时，在原发灶与转移灶之 间也会同时产生相应的浓度指标和梯度 分层。那么所有引导肿瘤干细胞进行转 移的过程，是否可以认为与循环系统本 身存在一定的关联性，并导致肿瘤干细 胞发生最终的趋化作用，进而才产生了 转移的情况。但是特定细胞或组织器官 内，对于定向分化的肿瘤细胞而言并不 具备完整的原始肿瘤特征。因此，现阶 段对于肿瘤细胞发生转移的所有理论研 究尚无可靠证据，那么也就不能完全显 示出循环肿瘤干细胞是否存在干细胞的 所有特性。 （二）转移瘤形成 机理 现阶段相关研究对结肠癌中的肿 瘤细胞进行了实验分析，发现 CD26 在 肿瘤干细胞中的形成机理与肿瘤受到转 移或者侵袭存在标记物预测的内在关系 性，然而在相关病例监测中，结肠癌患 者只有不超过 29.63%的比例存在 CD26 阳性的现象。相对而言所有转移后的肝 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 病患者中，转移灶与原发灶的 CD26 阳 性肿瘤细胞几乎被同时发现。那么在部 分研究中，对于 NOD-SCID 的成瘤动物 模型试验也产生了相似结论，当小鼠模 型在接种了 CD26 的阴性或者阳性细胞 时，都会产生成瘤的癌变结果，那么在 接种过程的环境下，CD26 对于小鼠模 型已经产生了肿瘤细胞的形成作用，并 同时存在 CD26 阳性的肿瘤干细胞和循 环肿瘤细胞。这样的研究成果与此前 Al-Hajj 等的小鼠免疫模型接种方式得 到的结论极为相似，在其研究中发现乳 腺癌细胞中的 CD44 呈现出阳性特征， 并且与 CD24 的表达甚至不表达的情况 相近，那么肿瘤细胞也定然存在所有干 细胞的临床特征。除此之外，相关研究 已经通过 ALDH1 乙醛脱氢酶的研究， 分析出乳腺癌肿瘤干细胞的标记物特征， 以及富集肿瘤干细胞的特性。相关研究 也对乳腺癌细胞进行了 ALDH 对比，认 为富集肿瘤干细胞可以作为标记物特征， 同时在 NOD-SCID 的小鼠模型接种实验 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 中，所有研究结果集中显示出类似结果。 ALDH 的表达十分明显，而 CD44 的阳 性特征与阴性特征同时存在，但 ALDH 呈现出低表达时，肿瘤干细胞也同时产 生肿瘤侵袭，并明显存在转移能力。然 而新研究显示，在肝细胞癌中 ALDH1 表达并未产生与肝癌肿瘤干细胞的明显 关联性，因此可能仅为肝癌细胞产生分 化结果的