q1d 新原料药和制剂稳定性试验的交叉法和矩阵法设计 中文

1 / 8 人用药物注册技术要求国际协调会议 ICH 三方协调指南 新原料药和制剂稳定性试验的交叉法和矩阵法设计 Q1D 当前步骤第 4 版 日期：2002 年 2 月 7 日 This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA. 交叉法和矩阵法稳定性试验 2 / 8 新原料药和制剂稳定性试验的交叉法和矩阵法设计 1. 绪论 1.1 目的 本指南的目的是提出一些关于 ICH 指南 Q1A(R)新原料药和制剂稳定性试 验指南（主指南）中提出的原则，应用交叉法和矩阵法进行稳定性研究的建议。 1.2 背景 主指南指出，如果有充分的理由，可以使用交叉法和矩阵法来对新原料药 和制剂进行测试，但是并没有给出进一步的指南。 1.3 范围 本指南提供的是交叉法和矩阵法的研究设计。本指南中还详细说明了能够 应用交叉法和矩阵法的情况的特定原则。提供的样本设计知识为了演示的谜底， 不应该认为他是唯一的，或适用于所有情况的设计。 2. 指南 2.1 综述 一项完整的研究设计，是指在对每个所有的设计因素相组合的情况都要在 所有时间点上进行测试的设计方法。简化设计是指所有因素组合的情况不用在 所有的时间点上进行全部的测试。当设计中包含多项设计因素时，可以用简化 设计代替完整设计。任何简化设计都应该具有足够的能力来预测复验期或有效 期。在考虑简化设计之前，应该对特定的假设进行评估和确证。应该考虑潜在 的风险，由于收集的数据量的所限，建立的复验期或有效期比来自完整设计的 短。 在简化设计研究的过程中，如果能够提供相应理由和原理，可以将完整设 计和简化设计变成简化设计或更简化的设计。然而在适当的情况下，应该对统 计分析作适当的调整，来满足由于改变带来的样本数量的增加。一旦改变了设 计，都应该在剩余的稳定性研究的时间点进行完整测试或更简化测试。 2.2 简化设计的适用性 简化设计可以用于大多数种类制剂的常规稳定性研究中，虽然对特定的复 杂给药系统还需要提供额外的证明，因为这些系统中存在着大量潜在的药物与 交叉法和矩阵法稳定性试验 3 / 8 给药装置的相互作用。对于原料药的研究，应该有限制的使用矩阵法，而且通 常不使用交叉法。 是否应该使用交叉法还是矩阵法应该根据实际情况而定，下面将详细讨论。 任何使用的简化设计都需要理由来证明。在特定的情况下，本指南中描述的条 件足够证明其使用的合理性，而在其它的情况下，需要提供额外的证明。每个 这些情况中的证明的等级和种类都取决于可用的支持性数据。在支持性数据中 显示的数据的可变性和产品的稳定性，都应该在使用矩阵法设计时考虑到。 交叉法和矩阵法都是建立在不同原则上的简化设计法。因此在一个设计中 一起使用交叉法和矩阵法之前，应该进行仔细的考虑和科学的证明。 2.3 交叉法 正如主指南的术语中定义的，交叉法是一种稳定性计划表的设计，只有特 定的设计因素的极端情况下的样品（如剂量、容积和（或）填充量）在所有的 时间点上进行测试，就像完整设计中的那样。设计假设任何中间条件的稳定性 都可以有极端测试中的稳定性来代表。 如果不能证明所选择的剂量或容积和（或）填充量的测试时在极端的条件 下进行的，那么使用交叉法设计时不合适的。 2.3.1 设计因素 设计因素是在研究设计中药评估的对产品稳定性有影响的变量（例如剂量、 容积和（或）填充量） 。 2.3.1.1 剂量 交叉法可以用于对相同的或非常详尽的处方的多剂量的研究。举例包括但 不局限于：（1）用同样的药粉混合的但用不同大小填充塞制成不同剂量的胶囊， （2）通过压制不同量的相同颗粒制成的不同剂量的片剂，和（3）只在少量辅 料（例如着色剂、调味剂）上有差异的处方不同剂量的口服液。 如果有证明理由，在配方中有相对应量的原料药和辅料改变，交叉法可以 用于多剂量的研究。这样的证据可以包括在临床或开发批次的不同剂量中可比 较的稳定性资料的实证。 在不同剂量中使用不同辅料的情况下，一般不应该使用交叉法。 2.3.1.2 密闭容器的大小和/或填充量 交叉法可以用于相同容器密闭系统的研究中，其中容器的大小或者填充量 不同而其他保持不变。然而，如果在容器和填充量两者都不同的时候考虑使用 了交叉法设计，那么不应该假设最大的和最小的容器代表了所有包装规格的极 端。如适合，这些特性包括容器壁的厚度、密闭的几何形状、表面与容积比。 交叉法和矩阵法稳定性试验 4 / 8 项部空间与容积比、每剂量单位或单位填充体积的水蒸气渗透率或氧气渗透率。 如果有适当理由，当密闭系统不同时，在研究中交叉法可以应用于相同的 容器里。评价科包括对相等的容器密闭系统的相对渗透率的讨论。 2.3.2 设计因素和潜在风险 如果在研究开始之后，不在期望上市其中一个极端，那么研究设计可以被 保留下来以支持中间这。应该提供对批准后的已上市的极端进行稳定性研究的 承诺。 在应用交叉设计之前，应该对复验期或有效期的预计的影响进行评估。如 果极端条件下的稳定性不同。那么中间条件的稳定性应该被认为与最不稳定的 极端条件一样不稳定（即，中间条件下的有效期不应该超过最不稳定极端的情 况） 。 2.3.3 涉及举例 表 1 给出了交叉设计的例子。该例子是基于一种可用于三种不同剂量和三 种不同容量的容器的产品。在这个例子中，应该证明容量为 15ml 和 50ml 的高 剂量聚乙烯容器真正代表着极端条件。每一被选择的组合的批次都应当在每个 时间点按照完整设计进行测试。 表 1 交叉法设计实例 剂量 50 mg 75 mg 100 mg 批号 1 2 3 1 2 3 1 2 3 15 ml T T T T T T 100 ml容器容量 500 ml T T T T T T Key: T = 被测样本 2.4 矩阵法 就像主指南的术语中定义的，矩阵法是指对一种稳定性计划表的设计，即 在所有因素组合产生的所有可能的样本综述中挑选一个子集，在特定的时间点 进行测试。在下一个时间点，对领一个子集进行测试。该设计假定每一个被测 样本的子集的稳定性代表着给定时间点的所有样本的稳定性。应该确定同一知 己的样本中的不同之处，例如包括相同容器密闭系统的不同批次、不同剂量、 交叉法和矩阵法稳定性试验 5 / 8 不同容量，还有在一些情况下，不同的容器密闭系统之间使用。 每个储藏条件应该在其各自的矩阵法设计中分别进行处理。矩阵法不能再 不同测试项目中使用。但是，如果合理的话，可以将替代的矩阵法设计应用于 不同测试项目。 2.4.1 设计因素 矩阵法设计可以应用于相同的或者非常详尽的配方的剂量。以下有一些例 子，但并不仅限于此：（1）由相同粉末混合但用不同大小填充塞制成的不同剂 量的胶囊， （2）由不同量的相同颗粒制成的不同剂量的压制片，和（3）只有少 量辅料（如着色剂和调味剂） 不同的处方制成的不同剂量的口服溶液。其它设计因素的例子也可以使用 矩阵法，包括采用相同工艺和设备生产的不同批次，以及在相同容器密闭系统 中的不同容器容量和/或填充量。 如有理由证明，矩阵法设计可适用于，例如，原料药和辅料的量相对应变 化或使用不同辅料的不同剂量，或者适用于不同的容器密闭系统。一般地，证 明应该建立在支持性数据来显示相对的湿度传输率或者相似的光保护性。或者， 应该提供支持性数据来显示药物未受氧气、湿气或光的影响。 2.4.2 设计考虑 矩阵法设计应该尽可能的平衡化，其目的是在指定的研究期间和到提交前 的最后一个时间点，对每一种因素组合进行相同程度的测试。但是，由于以下 要讨论的是在一特定时间点所采取的完整测试，要想在矩阵法时间点的设计中 取得平衡时困难的。 在矩阵法时间点设计中，所有被选的因素组合都应该在初始时间点和最末 时间点进行测试，还有一些指定的部分组合在每一个中间时间点进行测试。如 果全部预期有效期的长期数据在批准前不能被审阅，那么所有备选的批次、剂 量、容器容量和填充量的组合应当和其它的因素一起在第 12 个月或者在提交申 请前的最后一个时间点进行测试。另外在研究开始的 12 个月内，对于被选的每 个组合，至少能够提供三个时间点包括初始时间点在内的数据。对于在加速或 中间储存条件下的矩阵法，应当考虑一些措施来保证被选因素组合的测试至少 发生在那三个时间点，包括初始和最末时间点。 在使用设计要素和矩阵法时，如果不在销售某种剂量和/或容器溶剂，那么 这种剂量和/或容器溶剂的稳定性测试要还可以继续进行，一支持其他正处於设 计中的剂量和/或容器溶剂。 2.4.3 设计举例 交叉法和矩阵法稳定性试验 6 / 8 相同产品两种剂量（S1 和 S2）的时间点矩阵法设计举例见表 2。表中 1/2 简化和 1/3 简化至开始对于完整研究设计的简化策 略。例如，1/2 简化是完整研 究设计中的每两个时间点开始减去一个点，1/3 简化是每三个减一个。 表 2 中的 举例，由于在 2.4.2 节讨论的某些时间点，包括所有要素组合的全部测试，所以 简化少于 1/2 和 1/3。这些举例包括在起始点、中点和第 12 个月时间点的部分 测试。因此，最终简化低于 1/2（24/48）和 1/3（ 16/48） ，实际上分别是 15/48 或 10/48。 表 2 相同产品两种剂量的时间点矩阵法设计举例 1/2 简化 时间点（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 批号 1 T T T T T T 批号 2 T T T T T TS1 批号 3 T T T T T 批号 1 T T T T T 批号 2 T T T T T T 剂量 S2 批号 3 T T T T T Key: T = 被测样本 1/3 简化 时间点（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 批号 1 T T T T T T 批号 2 T T T T T TS1 批号 3 T T T T T T T 批号 1 T T T T T T T 批号 2 T T T T T T 剂量 S2 批号 3 T T T T T T Key: T = 被测样本 相同产品三种剂量和三种容器尺寸的矩阵法设计其它举例见表 3a 和表 3b。表 3a 显示只有时间点的矩阵法设计，表 3b 显示时间点和要素的矩阵法设 计。在表 3a 中，测试了全部 7 中组合的批次、剂量和容器尺寸；在表 3b 中， 某些组合的批次、剂量和容器溶剂没有参与测试。 表 3a 和 3b：相同产品三种剂量容器溶剂的矩阵法设计举例 3a 时间点矩阵法 交叉法和矩阵法稳定性试验 7 / 8 剂量 S1 S2 S3 容器容积 A B C A B C A B C 批号 1 T1 T2 T3 T2 T3 T1 T3 T1 T2 批号 2 T2 T3 T1 T3 T1 T2 T1 T2 T3 批号 3 T3 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T1 3b 时间点因素矩阵 剂量 S1 S2 S3 容器容积 A B C A B C A B C 批号 1 T1 T2 T2 T1 T1 T2 批号 2 T3 T1 T3 T1 T1 T3 批号 3 T3 T2 T2 T3 T2 T3 注： 时间点（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 T1 T T T T T T T T2 T T T T T T T3 T T T T T T 注：S1,S2,S3 是不同剂量。A,B,C 是不同容器尺寸。 T=测试样本 2.4.4 简化的程度和适用性 以下尽管不是详尽陈列，在进行矩阵法设计时应该考虑袋下列内容： 数据可变的知识 产品的预期稳定性 支持数据的有效性 同一因素或不同因素间的产品稳定性差异 和/或 研究中因素组合的数量 总的来说，如果支持数据表明可预测的产品的稳定性，那么矩阵设计是使 用的。支持数据只有很小的可变性，矩阵法是适当的。然而，如果支持数据有 中等程度的可变性时，矩阵法设计就应当统计证明其实用性。如果支持数据有 大的可变性，则不应当使用矩阵法设计。 交叉法和矩阵法稳定性试验 8 / 8 统计的正确性应当建立在，评价被提议的矩阵法设计检测降解速率因素间 的差异，或估计有效期的准确性的能力的基础上。 如果认为矩阵法设计是适用的，完整设计简化的程度就依赖于接受评估的 因素组合的数量。某种产品涉及的因素越多，每个因素的水平越多，简化的程 度就越大。然而，任何简化设计必须有充分预测产品有效期的能力。 2.4.5 潜在风险 由于减少了收集数据的数量，因素的矩阵法设计通常比时间点设计估计有 效