vaspin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 Vaspin 与阻塞性睡眠呼吸暂停低通 气综合征相关性研究进展 摘要 丝氨酸蛋白酶抑制剂 Vaspin 是一种来源于内脏脂肪组织的新 的脂肪因子类型，其与葡萄糖和脂质代 谢密切相关，并且参与内皮功能受损与 系统炎症进程，同时与氧化应激关联。 Vaspin 与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综 合征的发生、发展有着紧密关联，本文 对 Vaspin 与阻塞性睡眠呼吸暂停低通 气综合征之间可能的相关机制进行了综 述，同时就其研究方向及热点进行了简 要探讨。 中国论文网 /6/view-12954715.htm 关键词 阻塞性睡眠呼吸暂停； 代谢综合征；脂肪因子；丝氨酸蛋白酶 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 抑制剂 中图分类号 R563.5 文献标识 码 A 文章编号 1673-7210（2017） 11（b）-0027-04 Abstract Vaspin， a serine protease inhibitor-derived from visceral adipose tissue， has been recently identified as a novel adipokine， which closely related to glucose and lipid metabolism. It participates the process of inflammation and endothelial function impairament， correlated with oxidative stress， simultaneouly. Vaspin is closely related to the occurrence and development of obstructive sleep apnea. This article reviews the possible mechanisms between Vaspin and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. At the same time， the research direction and hot spot are discussed briefly. Key words Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Metabolic -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 syndrome；Adipokine； Serine protease inhibitor 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合 征（obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS）主要表现为夜间睡 眠打鼾，反复呼吸暂停，频繁发生低氧 血症、高碳酸血症等，是多种心脑血管 疾病及代谢性疾病的相关危险因素。 OSAHS 患者交感神经兴奋性增加、血 管内皮功能受损、内分泌紊乱、系统炎 症等多种机制参与，共同促进冠心病、 高血压、糖尿病等多器官、多系统疾病 的进展。近年来，其发病率逐年增加， 已成为危害人类健康的重要疾病之一。 1 Vaspin 简介 Vaspin 是 Hida 等1于 2005 年在 2 型糖尿病肥胖大鼠动物模型，即 OLETF 大鼠的腹腔白色脂肪中，首次 发现的一种 mRNA 高表达的新的脂肪 因子类型。随后，发现该基因在大鼠和 人的皮下脂肪中均有表达，但内脏脂肪 组织中的表达水平明显高于皮下脂肪组 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 织。Vaspin 蛋白是丝氨酸蛋白酶抑制剂 （Serpin）家族中 A 亚家族的 12 号成 员，即 Serpin A12，其总长度 135 bp， 由 9 个 -螺旋、 3 个 -折叠及 1 个活性 中心环组成。与其他脂肪因子类似， Vaspin 参与机体能量代谢平衡，与炎症 及免疫系统的调节有关，在维持机体稳 态中发挥着重要的功用。Li 等2进一 步认为，Vaspin 能够改善肥胖，改善胰 岛素敏感性，参与葡萄糖和脂质代谢， 并具有抗炎作用，与心、脑血管事件的 发生密切相关。Vaspin 于人的白色脂肪 组织高表达，且在肝脏、胃、胰腺和下 丘脑等组织中分别有不同水平的表达， 这提示 Vaspin 可能是通过作用于多个 靶器官而发挥生理作用。而严重 OSAHS 患者的 Vaspin 水平明显高于正 常对照组，且睡眠后比睡眠前 Vaspin 水平高3，提示 VaspincOSAHS 具有 一定相关性。 2 Vaspin 与 OSAHS 发生、发展 的相关机制 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 2.1 Vaspin 在 OSAHS 脂质代谢 异常中的作用机制 OSAHS 与肥胖相关，特别是与 腹部及颈部肥胖密切相关，肥胖加剧 OSAHS，而 OSAHS 患者长期缺氧，致 使内分泌失调、脂质代谢紊乱，进一步 刺激食欲，愈加加重肥胖。胡碧等4研 究进一步予以论证，肥胖未合并 MS 组 及肥胖合并 MS 组患者颈围、腰围、颌 面部异常、咽腔狭窄、扁桃体或舌体肥 大检出率均高于正常体重组，并且肥胖 合并 MS 组患者腰围大于肥胖未合并 MS 组。正常体重组、肥胖未合并 MS 组、肥胖合并 MS 组患者 OSAHS 检出 率分别为 37.5%、60.9% 、90.0%，呈明 显上升趋势，与此同时，其 AHI 均值亦 升高。并且，随着体重的减轻，AHI 也 会有明显下降，呼吸暂停、嗜睡等各项 临床症状也会有明显改善。 Pan 等5研究表明，内脏脂肪组 织 Vaspin mRNA 表达主要与体重指数、 腰臀比、体脂百分含量等呈明显正相关 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 性，且 OSAHA 组患者较正常对照组 Vaspin 水平显著增高。其次，非肥胖者 血清 Vaspin 水平调节也不同于之前报 道的肥胖者中的调节。Owicimska 等6 研究表明，升高的 Vaspin 水平能够降 低食物摄入量。第三，从 Vaspin 分泌 的昼夜节律来看，餐后和禁食时间延长， 以及不规则的饮食能显著降低血清 Vaspin 水平，提示能量摄入本身对血清 Vaspin 水平有抑制作用。因此，推测 Vaspin 可通过饮食调节，从而防止 OSAHS 患者的病情加重。 Nakatsuka 等7 认为，Vaspin 是 一种新型的内质网表面 GRP78/mtj- 1（细胞表面的分子量为 78 kD 葡萄糖 调节蛋白）的复杂配体，其信号通路导 致应激诱导的内质网代谢紊乱，包括肥 胖、葡萄糖耐受不良和肝脂肪变性等作 用。Liu 等8进一步的研究则表明： Vaspin 能够促进 3T3-L1 前脂肪细胞分 化，促进脂质在细胞内的积累，并且呈 剂量依赖性地增加分化相关因子。可推 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 测 Vaspin 通过调节脂质聚集和脂肪细 胞分解失衡与 OSAHS 患者脂质代谢紊 乱关联。 2.2 Vaspin 在 OSAHS 胰岛素抵抗中的作用机制 OSAHS 的动物模型研究表明， 血清 Vaspin 水平与空腹胰岛素、胰岛 素抵抗指数水平呈正相关9，提示 Vaspin 程度的改变可能在 OSAHS 胰岛 素抵抗发生过程当中具有一定作用。当 给予肥胖小鼠重组的 Vaspin 后，小鼠 的糖耐量、胰岛素敏感性明显提高，同 时干扰了胰岛素抵抗候选基因的表达1， 而长期使用胰岛素增敏剂或胰岛素治疗 也会下调 Vaspin 的表达10-11。Hida 等1认为 Vaspin 基因表达上调是拮抗 某种未知蛋白的作用，是肥胖和胰岛素 抵抗的一种代偿反应，增加及上调 Vaspin 基因表达可能减少胰岛素抵抗。 另外，Vaspin 基因转入的小鼠可免于饮 食失衡导致的肥胖、糖耐量损伤以及脂 肪肝，而 Vaspin 基因缺失的小鼠则发 展为糖耐量受损，则进一步证实 Vaspin -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 与糖代谢密切相关。 蒋先淑12 认为，Vaspin 能够特 异性地与激肽释放酶（KLK7）结合， 抑制胰岛素分解，进而改善肥胖及胰岛 素抵抗的进展。其次，外源性给予胰岛 细胞 Vaspin 可以上调胰岛细胞 Vaspin 水平的表达，且与对照组相比，干预组 胰岛素分泌水平出现明显增高，而反映 胰岛细胞分泌功能的 C-肽在两组之间却 没有显著性差异13 。这进一步说明， Vaspin 可能是通过抑制胰岛素的降解而 产生作用。第三，中枢性给予 Vaspin 能够抑制大鼠肝葡萄糖生产和提高胰岛 素的敏感性14 。此外，血糖控制良好 的糖尿病女性患者较血糖控制不佳的患 者者血清 Vaspin 水平低15。因此，推 测 Vaspin 可能通过抑制 OSAHS 患者糖 原分解、胰岛素降解从而改善 OSAHS 患者胰岛素抵抗，进一步改善 OSAHS 患者糖耐量受损、糖尿病等的相关情况。 2.3 Vaspin 在 OSAHS 内皮功能 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 受损与系统炎症中的作用机制 Vaspin 可以减轻脂肪组织炎症并 缓解炎症的发展。通过抑制 NF- B、 MAPK 及 PI3K/Akt 等信号通路， 来减少高糖诱导的血管内皮细胞的增生 及激活，并且在脂肪组织中，Vaspin 通 过抑制白色脂肪组织中的促炎因子 resistin、TNF- 等的表达而发挥抗炎作 用1。Zieger 等16 进一步证实： Vaspin 表达明显的 3T3-L1 细胞减弱炎 性因子如 IL-6、MCP-1 和 TNF- 分泌。 外源性给予 Vaspin 处理 3T3-L1 细胞， 能够减少细胞内细胞因子激活和促炎信 号（NF-B） 。 Vaspin 是一个抗动脉粥样硬化因 子。Vaspin 可通过增加氧化亚氮的水平， 增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和 二甲基精氨酸氨基水解酶（DDAH）活 性，抑制 eNOS 分解抑制剂不对称 二甲基精氨酸（ADMA）的分解17。 一氧化氮（NO）的增加造成内皮祖细 胞（EPC）向血管内皮损伤的位点迁移 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 增强，促进血管内皮细胞的再生，减少 粥样斑块形成的风险。另外，研究发现 不稳定型心绞痛患者 Vaspin 表达水平 明显降低，而服用阿托伐他汀更能明显 增加血清 Vaspin 水平，这也在一定程 度上佐证 Vaspin 与心血管疾病密切相 关。张淑伟等18 也报道，丹红注射液 可以有效改善急性冠脉综合征患者血清 Vaspin 水平，且其治疗效果与治疗前血 清 Vaspin 水平呈负相关。 OSAHS 患者发生心血管事件的 风险显著增加，认为其发生的机制主要 与交感神经激活、系统性炎症、内皮功 能受损等病理生理改变有关19。张善 涛20发现 NO 与 AHI 呈负相关， NO 越低则 OSAHS 越重，而血清内皮素、 肾上腺素质素与 AHI 呈正相关，并且 OSAHS 患者治疗后 NO 增高，提示 OSAHS 患者存在血管内皮功能受损。 血管内皮功能受损促进全身炎性反应， 炎性反应会加重血管内皮功能障碍，共 同促进 OSAHS 的进展21。因此， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 Vaspin 可能通过减轻组织炎症并减缓病 情的进展，并且能够促进血管内皮细胞 的再生，从而缓解 OSAHS 患者动脉粥 样硬化的进展，进而改善 OSAHS 患者 冠心病的预后。 2.4 Vaspin 在 OSAHS 氧化应激 中的作用机制 氧化应激是体内氧化与抗氧化作 用失衡的结果，是多种疾病发生发展的 一个重要环节，OSAHS 患者夜间睡眠 紊乱可加重氧化应激状态，而氧化应激 失衡则参与了糖尿病、胰岛 细胞损伤、 动脉粥样硬化、高血压等疾病的发生。 黄建钗等22 分析发现，OSAHS 患者 NADPH 氧化酶（NOX）活性升高，而 与无高血压的 OSAHS 患者相比， OSAHS 伴高血压具有更低的 NO、超氧 化物歧化酶（SOD） 、谷胱甘肽 （GSH）23，可见伴高血压的 OSAHS 患者氧化应激显著失衡。 Vaspin 通过信号转导与转录激活 因子来调控氨基水解酶的表达，从而 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 降低 ADMA 水平，继而增加 eNOS 活 性24。其次，增加 NOS 和 NO 的水平， 进而促进血管舒张，改善高血压、动脉 粥样硬化。此外，Vaspin 通过抑制 NADPH 氧化酶所致的活性氧类的激活 阻断半胱天冬酶-3 的激活，从而抑制了 丙酮醛诱导的内皮细胞凋亡25。也有 相关研究报道，Vaspin 在自发高血压大 鼠中可能是通过抗氧化和抗炎机制抑制 外周血管生成，抑制舒压的升高26。 因此，可推测 Vaspin 能够改善 OSAHS 患者氧化应激，可能通过促进血管舒张、 抑制内皮细胞凋亡以及外周血管生成， 改善相关性高血压的进展。 3 结语 根据最新提出的“ 肥胖矛盾 ”的观 点17，认为虽然肥胖是心血管疾病的 的一个危险因子，但在心力衰竭时，肥 胖和超重患者对比正常者有更好的预后， 认为是心脏和血管附近脂肪组织产生的 脂肪因子的保护效应。目前倾向认为脂 肪因子的水平与脂肪组织含量呈正相关， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 以此推测，Vaspin 可能主要与脂肪含量 呈正相关，在一定范围内可能代表 OSAHS 的严重程度，与此同时，高水 平的 Vaspin 对 OSAHS 可能具有保护作 用，通过调节糖脂代谢、减轻内皮功能 损伤和组织炎症、减缓氧化应激改善其 相关并发症的进展，并改善其预后。不 同强度运动可显著上调 Vaspin mRNA、Vaspin 蛋白的表达水平，运动 强度越大，上调越明显27，这可能是 OSAHS 患者适量的体育运动能够减轻 OS