盐酸纳布啡的特点及临床应用现状

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 盐酸纳布啡的特点及临床应用现状 摘要 盐酸纳布啡（简称“ 纳布 啡”）是一种吗啡类中枢镇痛药，它能 与 、 和 受体结合，激动 受体， 产生中枢镇痛、镇静作用；部分拮抗 受体，从而减轻了与激动 受体相关的 副作用，特别是关于呼吸抑制、恶心呕 吐及瘙痒。主要经肝脏代谢，肠道清除， 小部分经肾脏清除。纳布啡镇痛作用起 效快，作用时间长，在国外主要用于术 后镇痛以及妇科和儿科手术镇痛；在国 内自上市以来也备受关注，主要用于缓 解各种原因引起的轻到中度疼痛，由于 其不良反应发生率低，因而有广阔的应 用前景。 中国论文网 /6/view-12954840.htm -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 关键词 盐酸纳布啡；镇痛；药 理作用；临床应用 中图分类号 R971.2 文献标识 码 A 文章编号 1673-7210（2017） 10（a）-0038-04 Abstract Nalbuphine Hydrochloride （”Nalbuphine” for short） is a synthetic opioid agonist- antagonist analgesic derivative of the phenanthree group， it can be combined with ， ， receptor， activating receptors， providing central analgesic and sedative effects； partially antagonized the opioid receptor， thus reducing the side effects associated with the excitement of opioid receptor， especially onrespiratory depression， nausea， vomiting and pruritus. Nalbuphine is mainly metabolized by liver， clearanced by intestinal， a small part clearanced by the renal. The analgesic effect of nalbuphineis rapid onset ， long -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 duration of action. On abroad， it has been used for postoperative analgesia and analgesia in gynecological and pediatric surgery； in the domestic， since the market Nalbuphine has attracted a lot of attention， mainly used for mild to moderate pain caused by various reasons， due to the low rate of adverse reactions， so it has broad application prospects. Key words Nalbuphine Hydrochloride； Analgesia； Pharmacological effects； Clinical application 魍嘲 类药物抑制呼吸循环 明显，不良反应发生率高，有一定的安 全隐患。纳布啡是一种合成的阿片类兴 奋剂和兴奋剂拮抗剂的菲族化合物，起 效迅速（510 min） ，作用持久（36 h） ，适用于平衡麻醉或清醒麻醉、术后 镇痛及慢性疼痛的治疗1。其镇痛和某 些可能的止痒效果，是通过激动 和 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 受体介导的，纳布啡主要用于治疗轻到 中度疼痛。当被用于治疗烧伤、创伤、 骨科损伤、妇科和腹腔手术时，已被证 明是安全有效的，且没有证据表明缓解 疼痛的效果纳布啡和吗啡有区别。另一 方面瘙痒、恶心呕吐、呼吸抑制的发生 率，纳布啡与吗啡相比显著降低。此外， 肝脏是唯一代谢场所，主要经肠道清除， 小部分经肾脏清除，由于没有报告纳布 啡相关的消化道出血和肾功能不良影响， 可能优于部分非甾体抗炎药用于一般自 我治疗。由于严重的副作用发生率低， 没有药物成瘾，因而有广阔的应用前景。 1 合成、化学结构与理化特性 以蒂巴因为起始原料合成纳布啡。 分子式为 C21H27NO4，分子量 357。 脂溶性较高，在血浆中与蛋白结合率为 25% 50%， pH 平均 3.82。 2 作用机制 受体在脊髓内分布浓度较高。 纳布啡主要作用于位于脊髓水平的 和 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 位于脊髓上水平的 3 受体，激动 受 体产生镇静、镇痛作用。部分拮抗 受 体，因而不产生与激动 受体相关的副 作用，特别是有关瘙痒和呼吸抑制。 3 药代动力学 纳布啡可以通过静脉、肌肉、皮 下和蛛网膜下腔注射给药。单纯静脉注 射给药 23 min 起效，10 min 镇痛强 度达到最大，镇痛作用维持 120300 min；它有效的血浆疼痛治疗浓度为 12 g/L。它在肝脏被细胞色素 P- 450、CYP 3A4、2C19 代谢后随胆汁和 尿液排出。它在肝脏的清除速率严格受 肝血流和患者年龄的影响，肝脏的清除 速率在新生儿期最低，随着年龄的增长， 肝脏的清除速率逐渐升高，1 岁时清除 速率达到最大，随后直到成年期清除速 率逐渐降低。它的清除半衰期在 1.58.5 岁的儿童为 0.9 h，在成年人为 1.9 h。肝脏是唯一代谢场所；主要经肠 道清除，经粪便排出，小部分经肾脏清 除。透过胎盘迅速分布到胎儿/母体比率 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 为 1.4。 口服时因肝脏的首关消除效应利 用率仅为 16%，故无口服制剂。Tween- PEG（一种葡萄糖醛酸基转移酶）成功 地提高了纳布啡的口服生物利用度，有 望成为一种有效的赋形剂，用于制定纳 布啡的口服剂型3。 4 药理作用 纳布啡为 受体激动剂/ 受体部 分拮抗剂4，它通过作用于 受体发挥 其镇痛和镇静效应；其镇痛作用、作用 开始时间和持续时间基本类似于吗啡或 稍弱。静脉注射，镇痛封顶效应的剂量 是 0.30.5 mg/kg，相当于 0.150.25 mg/kg 吗啡。肌内注射 10 mg 引起的镇 痛作用相当于 10 mg 吗啡。纳布啡和吗 啡在缓解轻到中度疼痛方面没有任何差 异；但是，发生皮肤瘙痒、恶心、呕吐、 呼吸抑制与吗啡组相比纳布啡组明显降 低5。纳布啡的呼吸抑制作用有封顶效 应，一旦达到血浆峰浓度，增加剂量呼 吸抑制作用不再增加。纳布啡几乎无血 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 流动力学效应。 5 临床应用 5.1 用于儿科手术 在儿科患儿围术期，它可用于术 前给药、诊断过程中的镇静和术后镇痛 6。纳布啡用于小儿术后镇痛，可以 0.2 mg/kg 单次静脉注射给药，每 36 小时根据需要追加 1 次。如果这种镇痛 不充足或者小儿太频繁的需要追加给药， 就应该以 0.1 mg/（kg h）连续微泵 推注给药。对于组织损伤范围更大的患 者、术后要求制动，或者术后中度的镇 静将更有益的患者，纳布啡应该迅速以 0.1 mg/（kg h）连m 静脉注射。对 于镇痛不充足的，注射速度可以提高到 0.2 mg/（kg h） ，连续 2 h 的给药剂 量不得超过 0.4 mg/kg7。 5.2 用于妇科手术 产妇术后静脉推注纳布啡 0.2 mg/（kg h）镇痛，母乳纳布啡含量 极微，在安全允许范围之内8。对于产 妇，在第一产程活跃期静注纳布啡 10 mg 可以有效缩短第一产程，而对产妇、 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 胎儿及新生儿无不良反应9。在全身麻 醉下，用于开腹妇科手术患者纳布啡的 镇痛作用比吗啡差10 。静脉麻醉下行 妇科手术的患者，在减弱对插管和术中 升压反应方面，芬太尼优于纳布啡；然 而，芬太尼与大量的患者出现呼吸抑制 有关，术后镇痛的质量和持续时间两药 相似11。在给予硬膜外纳布啡 0.3 mg/kg 和 0.6 mg/kg 的行卵巢子宫切除 的犬，术中异氟醚最低肺泡有效浓度显 著减少12。 5.3 用于硬膜外镇痛 术后镇痛是麻醉医生具有挑战性 的领域。腰麻是唯一以小剂量就能提供 即刻的和有效的神经阻滞的方法，但是 急剧的低血压和难以控制的麻醉平面是 腰麻的两个主要问题。硬膜外给予阿片 类药物联合低剂量局麻药提供了新的术 后疼痛管理模式。硬膜外给予 0.25%的 布比卡因 8 mL 后，给予 10 mg 纳布啡 与给予 100 mg 曲马多相比，纳布啡组 的镇痛效果更好，且副作用如恶心呕吐、 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 深度镇静更少，患者满意度更高13。 硬膜外吗啡用于患者术后自控镇 痛效果很好，但是也很容易引起瘙痒和 其他硬膜外吗啡相关的副作用。吗啡 100 mg/mL 联合低剂量 1 mg/mL 纳布啡 用于 PCA 治疗，可以降低患者阿片药 物相关性恶心的发生率；同时，纳布啡 不会影响阿片类药物的镇痛效应以及患 者对阿片药物的需求量14。静脉给予 低剂量的纳布啡 5 g/（kg h）用于 硬膜外吗啡患者自控镇痛中，不仅保持 了镇痛作用而且也减少了瘙痒的发生 15。老年腰麻下行全髋关节置换术的 患者，术后椎管内给予 160 g 吗啡或者 400 g 纳布啡，纳布啡组镇痛起效比吗 啡组快，呼吸抑制、恶心呕吐、瘙痒的 发生率更低，但镇痛作用持续的时间比 吗啡组短16 。 5.4 其他临床应用 许多研究报道纳布啡还可用于需 长时间制动的诊断过程中的镇静，例如 计算机 X 线断层扫描和磁共振成像。以 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 纳布啡 0.1 mg/kg 或咪达唑仑 0.1 mg/kg 联合静脉泵注丙泊酚 5 mg/（kg h） ， 为患者提供了安全、舒适的磁共振检查 环境。 对于常规 ENT 外科手术患者来 说，呕吐与躁动是术后出现的令人十分 困扰的症状，这些症状的出现可能与患 者所使用的镇痛药物和镇痛效应相关。 在麻醉诱导过程中使用纳布啡平均 0.13 mg/kg 联合哌替啶平均 1.35 mg/kg 单次 静脉注射给药，可以在麻醉苏醒期内发 挥镇静和镇痛效应，使得患者再次接受 镇痛治疗的时间间隔延长且催吐效应属 轻度17。 对于帕金森病患者，纳布啡以一 种剂量依赖的方式减少运动障碍，而不 降低抗帕金森病的多巴胺和血浆多巴胺 水平。纳布啡和多巴胺联合给药有很好 的耐受性且不产生镇静作用。纹状体组 织分析表明纳布啡对治疗运动障碍的一 些分子起协同作用，这些分子包括过量 的 DFosB，强啡肽原、强啡肽 A、和细 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 胞周期依赖性激酶。这些发现支持纳布 啡用于治疗具有运动障碍患者的疼痛 18。 尿毒症瘙痒是血液透析患者一个 普遍的有害症状。中枢 / 受体门控通 路在调控和抵制引起瘙痒的感觉环路中 起着重要作用。纳布啡以一种剂量依赖 的方式抑制瘙痒，纳布啡缓释片在剂量 调整到 240 mg， 3 次/d，仍可以安全 地用于血液透析患者，有望用来治疗尿 毒症患者的瘙痒，而无需调整剂量19。 6 不良反应 与其他阿片类药物相比，纳布啡 表现出对胃肠蠕动的影响很轻微，它诱 导恶心呕吐的发生率很低。在有呼吸衰 竭风险的患者，呼吸抑制作用的发生率 增加，需要引起高度重视。例如合并有 神经肌肉系统疾病，或呼吸中枢受损， 或同时给予其他导致呼吸抑制的药物的 患者。在这类患者，纳布啡给药剂量应 该谨慎，同时应该监测生命体征。虽然 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 纳布啡没有成瘾性，但对于有阿片类药 物成瘾的患者，它拮抗 受体作用将会 导致戒断综合征。一例行腹腔镜胆囊切 除术的患者，术后静脉给予氢吗啡酮镇 痛。4 d 后由于患者出现瘙痒，给予纳 布啡治疗，结果患者出现了急性精神病 的症状，包括剧烈头痛、静坐不能、精 神状态改变、蚁走感。连续两次的静脉 注射纳洛酮 5 min 后，神经精神症状减 轻20。另外，用生理盐水稀释的纳布 啡直接静脉注射存在注射痛，静注等体 积的利多卡因和纳布啡的混合液，这种 注射痛得到有效的减轻21。 7 禁忌证 纳布啡诱导有效的镇静作用和中 度的镇痛作用，使它成为 18 个月以上 小儿推荐的术后止疼药。但是，对于一 定程度的大手术，如胸骨切开、广泛的 腹部手术和整形外科手术，纳布啡单一 疗法治疗疼痛的镇痛效果不充分。纳布 啡用于分娩期，有发生胎心缓慢的报道， 纳洛酮可逆转这些效应。有限的资料显 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 示盐酸纳布啡可以通过乳汁分泌，虽然 数量极少（不到给药剂量的 1%） ，临床 上没有统计学意义，但哺乳期妇女应慎 用纳布啡6。阿片类药物在癌症患者疼 痛管理中至关重要。纳布啡不推荐用于 癌症患者22 。 8 药物的相互作用 对剖宫产术后硬膜外 5 mg 吗啡 镇痛，比较纳洛酮和纳布啡对其副作用 的治疗效果。结果发现，纳布啡对剖宫 产吗啡硬膜外镇痛引起的瘙痒、恶心的 初始治疗效果优于纳洛酮。除此之外， 纳洛酮还部分逆转镇痛，纳布啡引起镇 静加深，但无不利影响23。纳布啡产 生镇痛作用的同时，会使男性患者产生 术后痛觉过敏。联合低剂量纳洛酮给药 时镇痛效果显著，且无疼痛敏化作用 24。据报道伏隔核多巴胺的释放水平 与阿片类药物依赖性的产生高度相关。 吗啡引起的伏隔核多巴胺水平的升高可 以通过显微镜下注射 阿片受体激动剂 来阻断。有研究表明，纳布啡（7 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 mg/kg，皮下注射）联合曲马多（70 mg/kg，皮下注射）在调节鼠伏隔核多 巴胺水平的过程中，完全阻断了曲马多 引起的伏隔核多巴胺水平的增加，同时 加强了曲马多的镇痛效果。这些证据表 明纳布啡很有可能用来治疗曲马多所造 成的药物成瘾10 。致敏是指患者对药 物的敏感性增加，这可能与药物乱用而 导致的病原学有关。纳布啡对可待因所 致的致敏效应有衰减作用25。儿科患 者七氟醚麻醉后的躁动，一直是困扰麻 醉医生的一个问题，它的机制还没有被 完全阐明。在麻醉的最后阶段，应用 0.1 m