20世纪药物化学发展的回顾

20 世纪药物化学发展的回顾 摘要 阐明了药物化学学科的性质和任务，简要地回顾 20 世纪药物化学发展的历程，将其划 分为四个历史时期并概括地介绍各时期的发明、发现和主要成就，有助于读者了解百年来药 物化学的发展概貌和今后发展趋势。 中图分类号 R914 文献标识码:A 文章编号:1000-5048(2001)01-0075-02 任何学科的形成和发展，都与当时的科学技术水平、经济建设要求以及相关学科的促进 分不开的。早期的药物化学以化学学科为主导，包括天然和合成药物的性质、制备方法和质 量检测等内容。随着科技发展，天然药物化学、合成药物化学和药物分析等学科相继建立。 现代药物化学是化学和生物学科相互渗透的综合性学科。主要任务是创制新药、发现具有进 一步研究开发前景的先导物。研究内容主要有:基于生命科学研究揭示的药物作用靶点 (受体、 酶、离子通道、核酸等),参考天然配体或底物的结构特征、设计药物新分子，以期发现选择 性地作用于耙点的新药;通过各种途径和技术寻找先导物，如内源性活性物质的发掘，天然 有效成分或现有药物的结构改造和优化，活性代谢物的发现等，其次计算机在药物研究中的 应用日益广泛，计算机辅助药物设计(CADD)和构效关系也是药物化学的研究内容。目前信 息科学迅猛发展，利用各种数据库和信息技术，可广泛收集药物化学的文献资料，有利于扩 展思路，开拓视野，丰富药物化学的内容。 综上所述，药物化学既要研究化学药物的结构、性质和变化规律，又要了解药物用于人 体的生理生化效应和毒副反应以及构效关系才能完成它的任务。有人比喻，如果现代 药物 化学是一只鼎，那么支撑这只鼎的分别是化学、生物学科和计算机技术。创制新药是涉及多 学科多环节的探索性系统工程是集体研究的成果，基于药物化学首先要发现先导物，为 后续学科研究提供物质基础，在研究过程中起着十分重要的作用，因此药物化学在药学科学 领域处于带头学科的地位。Burger 的名著药物化学 现已改为(药物化学与药物发现) (Medicinal Chemistry and Drug Discovery)，以突出药物化学的任务是创制新药和发现先导物， 从而达到促进医药工业发展，保护人类健康的目的。 回顾本世纪药物化学的发展历程，可概括为几个阶段。l9 世纪末，化学工业的兴起， Ehrlich 化学治疗概念的建立， 为本世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如早期的 含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。在此基础上发展用于治疗疟疾和 寄生虫病的化学药物。 本世纪 30 年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。1940 年青霉素 疗效得到肯定, 内酰胺类抗生素得到飞速发展。化学治疗的范围日益扩大，已不根于细茵 感染的疾病。随着 1940 年 woods 和 FildeS 抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机 理，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代谢学说发现抗肿搐药利尿药和抗疟药等。 药物结构与生物活性关系的研究也随之开展，为创制新药和先导物提供了重要依据。30 比 40 年代发现的化学药物最多，此时期是药物化学发展史上的丰收时代。 进人 50 年代后，新药数量不及初阶段，药物在机体内的作用机理和代谢变化逐步得到 阐明，导致联系生理、生化效应和针对病因寻找新药改进了单纯从药物的显效基团或基本 结构寻找新药的方法。例如利用潜效(Latentiation)和前药(Prodrug)概念，设计能降低毒副作 用和提高选择性的新化合物。1952 年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后精神神经疾病的治 疗，取得突破性的进展。非甾体抗炎药是 60 年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗炎新 药先后上市。 60 年代以后构效关系研究发展很快，已由定性转向定量方面。定量构效关系(QSAR)是 将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构- 效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。QSAR 常用方法 有 Hansch 线性多元回归模型，Free-WilSon 加合模型和 Kier 分子连接性等。所用的参数大 多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系(2D-QSAR)。5060 年代是药物化学发 展的重要时期 70 年代迄今，对药物潜在作用靶点进行深入研究，对其结构、功能逐步了解。 另外，分子力学和量子化学与药学科学的渗透，X 衍射、生物核磁共振、数据库、分子图形 学的应用，为研究药物与生物大分子三维结构，药效构象以及二者作用模式，探索构效关系 提供了理论依据和先进手段，现认为 SDQSAR 与基于结构的设计方法相结合，将使药物 设计更趋于合理化。 对受体的深入研究，尤其许多受体亚型的发现，促进了受体激动剂和秸抗剂的发展，寻 找特异性地仅作用某一受体亚型的药物，可提高其选择性。如 和 肾上腺素受体及其亚 型阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物;组胺 H2 受体阻滞剂能治疗胃及十二指肠溃疡。内源 性脑啡酞类对阿片受体有激动作用，因而呈现镇痛活性，目前阿片受体有多种亚型(如 等)为设计特异性镇痛药开拓了途径。 酶是高度特异性的蛋白质，生命活动许多是由酶催化的生化反应，故具有重要的生理生 化活性。随着对酶的三维结构、活性部位的深入研究，以酶为记点进行的酶抑制剂研究，取 得很大进展。例如通过干扰肾素(Renin)- 血管紧张素 (Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone) 系统调 节而达到降压效用的血管紧张汞转化酶(ACE)抑制剂，是 7O 年代中期发展起来的降压药。 一系列的 ACE 抑制剂如卡托普利、依那普利赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重 要药物。3 羟基-3-甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，对防治动脉粥样硬化、降血脂 有较好的疗效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶用于防治血栓形成。 离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。7O 年代末发 现的一系列钙拮抗剂(Calcium Antagonists)是重要的心脑血管药，其中二氢砒锭啶类研究较为 深入品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通通调控剂为寻找抗高血压、抗心纹痛和 I 类抗心律失常药开辟了新的途径。 细胞癌变认为是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的，因此可将癌基因 作为记点，利用反义技术(antisense technology)抑制细胞增殖的方法，可设计新型抗癌药。 8O 年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一 系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程 碑。 寻找内源性活性物质是药物化学研究的内容之一，近年来发现许多活性多肽和细胞因 子如心钠素(ANF)是 8O 年代初从鼠心肌匀浆分离出的心房肽，具有很强的利尿、降压和 调节心律的作用，内皮舒张因子(EDRF)NO 是同时期证实由内皮细胞分泌具有舒张血管作用 的物质，其化学本质后证实是一氧化氮(Ho)。它是调节心血管系统、神经系统和免疫系统功 能的细胞信使分子，参与机体的多种生理作用，9O 年代后，有关 NO 的研究已成国际的热 点。NO 供体和 NO 合酶抑制剂的研究正方兴未艾将为心血管抗炎药等开拓新的领域。 生物技术(生物工程) 是近 2O 年发展的高新技术，医药生物技术已成为新兴产业和经济 生长点。9O 年代初以来上市的新药中生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋 势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益利用转基因动物-乳腺生物反应器研 制、生产药品将是 21 世纪生物技术领域研究的热点之一。 近年来发展的组合化学技术，能合成数量众多的结相关的化合物，建立有序变化的多样 性分子库，进行集约快构速筛选，这种大量合成和高通量筛选，无疑对发现先导化合物和提 高新药研究水平都具有重要意义。 70-90 年代，新理论新技术、学科间交叉淮透形成的新兴学科，都促进了药物化学的 发展，认为是药物化学承前启后，继往开来的关键时代。 人们认为本世纪中、后期药物化学的进展和大量新药上市，归纳为三方面主要原因:(l) 生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的进展，为发现新 药提供理论依据和技术支撑(2)信息科学的突飞猛进，如生物信息学的建立，生物芯片的研 制，各种信息效据库和信息技术的应用，可便捷地检索和搜寻所需安的文献资料，研究水平 和效率大为提高;(3) 制药