h7n9禽流感病毒的临床进展

H7N9 禽流感病毒的临床进展 张爱梅 周利君 卢水华 摘要:H7N9 禽流感病毒是 2013 年 3 月起在我国上海、安徽等省份相继发现的 新型禽流感病毒亚型，截止至 2013 年 4 月 19 日已有 87 人确诊 H7N9 禽流感， 其中 16 人死亡, 迄今感染者数量仍在增加。 H7N9 在禽类中属于低致病性的传染 病，禽类感染后没有明显临床症状，不易发现,但 H7N9 感染人体后起病较急， 严重者导致重症肺炎、呼吸衰竭甚至多器官功能障碍，最后导致死亡。与 H 5N 1 等能感染人的高致病性禽流感(H PA I)不同，H 7N 9 具有“传人不传禽”的隐 蔽性，首先在感染 H7N9 的人体中发现，后来才从家禽中检测到，而不是循着 野生动物-家禽 -人类的传统传播和发现途径。近来卫生部及各地区疾控中心运 用各种手段对疑似患者及早发现、对确诊患者及时治疗，以期降低其对人类带 来的危害和致死率。目前对 H7N9 的研究成为传染病学领域的热点。现就 H7N9 禽流感病毒相关知识以及 H7N9 禽流感的临床表现、诊断、治疗及预防进行综 述。 关键词：H7N9；禽流感；肺炎 “H7N9”是禽流感病毒的一种新亚型。目前在中国华东地区如上海、浙江、 江苏、安徽等地相继出现 H7N9 禽流感确诊病例，该病病情进展快，死亡率高， 故该病毒已引起卫生部及疾控中心的重视。人感染 H7N9 后的一般表现为流感 样症状，严重者表现为重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征及多器官功能障碍，目 前对其治疗的主要药物包括抗病毒药物达菲、激素抗炎药物甲强龙等，同时也 有中医药治疗的相关报道。中国疾病预防控制中心发布的人感染 H7N9 禽流感 诊疗方案（2013 年第二版） 1对该病毒及其导致的疾病有了相关介绍，但由于 目前相关传染源及传播途径仍未完全明确，对其研究仍然是传染病学领域的热 点，对 H7N9 禽流感的传染源、传播途径、易感人群的研究及其临床表现诊断、 治疗、预防意义重大。 1.病毒起源 禽流感病毒可分为高致病性、低致病性和非致病性三大类。只有 H5、H7 和 H9 能传染给人，其中高致病性禽流感是由 H5 和 H7 亚毒株（以 H5N1 和 H7N7 为代表）引起的疾病。高致病性禽流感因其在禽类中传播快、危害大、病 死率高，被世界动物卫生组织列为 A 类动物疫病，我国将其列为一类动物疫病。 2006 年流行的 H5N1 禽流感就属于高致病性禽流感，H5N1 病毒不断进化 2，其 宿主范围会不断扩大，可感染虎、家猫等哺乳动物，正常家鸭携带并排出病毒 的比例增加，尤其是在猪体内更常被检出。H7N9 也是禽流感病毒的一种，这种 禽流感病毒以往只在禽类间发现，本次为首次发现人感染病例，是一种新型突 变病毒 3。H7N9 禽流感在禽类中属于低致病性的传染病，与 H5N1 在禽类中的 高致病性不同的是，H7N9 禽流感病毒感染禽类后不表现症状，不容易发现。而 H7N9 感染人之后就变成了高致病性，致死率高且各年龄段均可发病 4-5,如果不 及时发现，不及时进行抗病毒治疗，病情进展快，严重者发展成重症肺炎、 ARDS，甚至导致死亡。禽流感病毒亚型多，变异速度快，病毒的基因重组可能 导致其不同的生存特性。目前，H7N9 病毒的变异性尚不明确，该病毒的 8 个基 因片段中，H7 片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒，并可追溯至东亚地区 野鸟中分离的相似病毒;N9 片段与东亚地区野鸟中分离的禽流感病毒同源。其 余 6 个基因片段(PB2、PB1、PA、NP、M 、NS)来源于 H9N2 禽流感病毒。据病 毒基因组比对和亲缘分析显示，H9N2 禽流感病毒来源于中国上海、浙江、江苏 等地的鸡群 2。禽流感的复杂性表现在病毒的变异性、生态的多样性、宿主的 广泛性、传播的不可控性，人类与禽流感的斗争必定是长期的、复杂的、艰巨 的。此次疫情之所以发生在长三角地区，可能是因为欧亚大陆迁徙至韩国等东 亚地区的携带 H 亚型(包括 H7N3 和 H7N9 亚型禽流感病毒) 的野鸟经过中国长三 角地区时，接触到浙江鸭群，病毒产生重配使鸭群携带 H7 亚型病毒，并和浙 江、上海等地携带 H9N2 禽流感病毒的鸡群接触，最终基因重配成为新型禽流 感病毒 H7N9。但也有权威人士称野鸟是不断迁徙的，没有国籍，不能说 H7N9 病毒是两国混血。好在对此次疫情尚在可控阶段，感染 H7N9 与人的免疫力有 关，抽烟的人若有慢性肺病，也会加重病情，更重要的是要养成良好的生活习 惯，做好自身防控措施。 2.流行病学 2.1 传染源 目前认为传染源主要为家禽及鸟类，根据以往经验和现有病例流行 病学调查，推测可能为携带 H7N9 禽流感病毒的禽类及其分泌物或排泄物 6。 2.2 传播途径 主要经呼吸道传播，也可经消化道进入人体传染给人，人类直接 接触受禽流感病毒感染的家禽及其粪便或直接接触禽流感病毒也可以被感染。 通过飞沫及接触呼吸道分泌物也是传播途径。如果直接接触带有相当数量病毒 的物品，如家禽的粪便、羽毛、呼吸道分泌物、血液等，也可经过眼结膜和破 损皮肤引起感染 7。 2.3 易感人群 目前尚无确切证据显示人类对 H7N9 禽流感病毒易感。疾控专家 表示，现阶段从事禽类养殖、销售、宰杀、加工业者，以及在发病前 1 周内接 触过禽类者是高危人群。 专家称，此类人员在进行接触禽类的工作活动过程中，应穿着防护服、佩戴口 罩和手套，减少与禽类的直接接触。清洁禽舍时，要严格执行清洁和消毒程序； 清洁完毕后，要及时彻底地洗手和消毒；当身体接触禽类污物时，也要彻底地 清洗。当发现病死禽时，应及时焚毁，并通知当地动物检疫部门处理。 3.诊断 3.1 临床表现 根据流感的潜伏期及现有 H7N9 禽流感病毒感染病例的调查结果， 潜伏期一般为 7 天以内。患者一般表现为流感样症状，如发热（体温往往超过 38） ，咳嗽，少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适。重症患者病情发展迅 速，多在 57 天出现重症肺炎，体温大多持续在 39以上，出现呼吸困难， 可伴有咯血痰；可快速进展出现急性呼吸窘迫综合征、纵隔气肿、脓毒症、休 克、意识障碍及急性肾损伤等 8。 3.2 辅助检查 3.2.1 血常规常见为白细胞总数一般不高或降低，重症患者多有白细胞总数及淋 巴细胞减少，并有血小板降低。 3.2.2 血生化检查多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸 氨基转移酶升高，C 反应蛋白升高，肌红蛋白可升高。 3.2.3 病原学检测：1）核酸检测，对患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱 液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)采用 real time PCR(或 RT-PCR)检测到 H7N9 禽 流感病毒核酸；2)病毒分离，从患者呼吸道标本中分离 H7N9 禽流感病毒。 3.2.4 胸部影像学检查可见发生肺炎的患者肺内出现片状影像。重症患者病变进 展迅速，呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生 ARDS 时，病变分布广泛。 3.3 诊断及鉴别诊断 3.3.1 诊断 根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出人感染 H7N9 禽流感的诊断，在流行病史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查及实 验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出 H7N9 禽流感病毒， 或 H7N9 禽流感病毒核酸检测阳性，或动态检测双份血清 H7N9 禽流感病毒特异 性抗体水平呈 4 倍或以上升高，及可作出人感染 H7N9 的诊断。 1)疑似病例：符合上述临床表现，甲型流感病毒抗原阳性，或有流行病学接触 史；2)确诊病例：符合上述临床表现，或有流行病学接触史，并且呼吸道分泌 物标本中分离出 H7N9 禽流感病毒，或 H7N9 禽流感病毒核酸检测阳性，或动态 检测双份血清 H7N9 禽流感病毒特异性抗体水平呈 4 倍或以上升高； 3)重症病例：肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器官功能脏器衰竭。 3.3.2 鉴别诊断 应注意与人感染高致病性 H5N1 禽流感、季节性流感( 含甲型 H1N1 流感)、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎(SARS)、新型冠状病毒肺炎、腺病 毒肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎等疾病进行鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠病 原学检查。 4.治疗及预后 4.1 基础治疗：对临床诊断和确诊患者应进行隔离治疗。 1）对症治疗：可予以吸氧、应用解热药、止咳祛痰药等缓解呼吸道症状；对于 肺部炎症反应较强，CRP 较高的患者，可酌情予以激素抑制炎症反应治疗。 2）对因治疗：抗病毒治疗，应尽早应用抗流感病毒药物：神经氨酸酶抑制剂： 可选用奥司他韦(Oseltamivir)或扎那米韦(Zanamivir)，临床应用表明对禽流感病 毒 H5N1 和 H1N1 感染等有效，推测对人感染 H7N9 禽流感病毒应有效。奥司他 韦成人剂量 75mg 每日两次，重症者剂量可加倍，疗程 5-7 天。扎那米韦成人剂 量 10mg，每日两次吸入；离子通道 M2 阻滞剂：目前实验室资料提示金刚烷 胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)耐药，不建议单独使用。合并细菌感染 的患者可根据临床表现、痰培养结果等予以相应的抗菌药物治疗。 4.2 中医药治疗：在国家中医药管理局 4 月 7 日召开的 H7N9 禽流感中医药防控 专家组会议上，专家强调，国家卫计委之前给出的中药方可防治 H7N9 禽流感。 根据患者的不同症状和表现，专家组将人感染 H7N9 禽流感患者分为疫毒犯肺、 肺失宣降型，以及疫毒壅肺、内闭外脱型。对这两型患者，专家组给出了不同 的治疗方案。1）疫毒犯肺、肺失宣降型患者，症状主要表现为发热、咳嗽、少 痰、头痛、肌肉关节疼痛。专家给出的参考处方是：桑叶、金银花、连翘、炒 杏仁、生石膏、知母、芦根、青蒿、黄芩、生甘草，水煎服，每日 12 剂，每 46 小时口服一次。咳嗽甚者可加枇杷叶、浙贝母。中成药则可选择疏风解毒 胶囊、连花清瘟胶囊、清开灵注射液等。2）疫毒壅肺、内闭外脱型患者，症状 主要表现为高热、咳嗽、痰少难咯、憋气、喘促、咯血、四末不温、冷汗淋漓、 躁扰不安，甚至神昏谵语。专家给出的参考处方是：炙麻黄、炒杏仁、生石膏、 知母、鱼腥草、黄芩、炒栀子、虎杖、山萸肉、太子参，水煎服，每日 12 剂， 每 46 小时口服或鼻饲一次。高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，可以上方送 服安宫牛黄丸；肢冷、汗出淋漓者加人参、炮附子、煅龙骨、煅牡蛎；咯血者 加赤芍、仙鹤草、侧柏叶；口唇紫绀者加三七、益母草、黄芪、当归尾。中成 药可选择参麦注射液、生脉注射液 1。 4.3 加强支持治疗及预防并发症 注意休息、多饮水、增加营养，给易于消化的 饮食。密切观察，监测并预防并发症。 4.4 重症病例的治疗：对于病情较重，病情进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 、 重症肺炎甚至多器官功能障碍的患者，出现严重低氧血症时可予以正压机械通 气、气管插管、呼吸机辅助通气或 ECMO 技术改善患者的氧供，减轻患者肺脏 负担，为抗病毒治疗争取时间。 4.5 预后 人感染 H7N9 禽流感病毒后的预后与患者的年龄、机体免疫状况、基 础疾病、合并症及吸烟等多种因素有关，重症患者尤其是合并急性呼吸窘迫综 合征、纵隔气肿、脓毒症、休克、意识障碍及急性肾损伤等多器官脏器衰竭的 患者预后较差，甚至致死 1。 4.预防保护 4.1 一般防护：保持室内空气流通，每天 12 次开窗换气半小时，注意个人卫 生习惯，吃禽肉要煮熟、煮透，食用鸡蛋时蛋壳应用流水清洗，应烹调加热充 分，不吃生的或半生的鸡蛋。要有充足的睡眠和休息，均衡的饮食，注意多摄 入一些富含维生素 C 等增强免疫力的食物。出现咳嗽、打喷嚏等呼吸道感染症 状时，要用纸巾、手帕掩盖口鼻，预防感染他人，清洁口鼻后应及时洗手。 4.2 远离传染源：尽可能减少与禽类不必要的接触，尤其是与病、死禽的接触， 远离家禽的分泌物，接触过禽鸟或禽鸟粪便，要注意用消毒液和清水彻底清洁 双手。不购买无卫生检疫的活禽，应尽量在正规的销售禽流感疫情场所购买经 过检疫的禽类产品。经常与家禽接触的人员在进行接触禽类的工作活动过程中， 应穿着防护服、佩戴口罩和手套，减少与禽类的直接接触。清洁禽舍时，要严 格执行清洁和消毒程序；清洁完毕后，要及时彻底地洗手和消毒；当身体接触 禽类污物时，也要彻底地清洗。当发现病死禽时，应及时焚毁，并及时通知当 地动物检疫部门进行无害化处理。 4.3 及时就医：一旦出现发热、咳嗽等急性呼吸道感染症状，尤其是出现高热、 呼吸困难者，应尽快到医院就诊，并务必告诉医生自己发病前是否与禽类接触 等情况，并在医生指导下治疗和用药。年老体弱者、特别是患有基础病的居民， 在呼吸道传染病高发时期，应尽量减少去空气不流通和人群拥挤的场所。学校 及幼儿园应采取措施，教导儿童不要喂饲野鸽或其他雀鸟，如接触禽鸟或禽鸟 粪便后，要立刻彻底清洗双手。外出在旅途中，尽量避免接触禽鸟，例如不要 前往观鸟园、农场、街市或到公园活动；不要喂饲白鸽或野鸟等。 4.4 医务人员防护：医务人员比普通公众接触患有感染性疾病病人的机会更多， 建议医务人员在诊治病人过程中采取必要的防护措施。在接诊疑似或确诊 H7N9 禽流感病例时，应采取有效的防护措施，即标准预防、飞沫传播预防和接触传 播预防措施 1。 总之，H7N9 禽流感病毒目前在中国华东地区感染人类的病例日趋渐增，而 与其相关的生物学特性、传染源、致病毒力尚处于研究阶段，临床诊断与治疗 有待提高 9，延误诊断及治疗可导致患者致死，应结合患者的流行病学接触史、 临床表现及相关实验室检查结果及时确诊并积极治疗，方可减少病毒扩散及患 者致死率，提高治愈率。 参考文献 1.中国疾病预防控制中心. 人感染 H7N9 禽流感诊疗方案（2013 年第二版）J. 国家卫生 和计划生育委员会, 2013. 2.唐雨德，乔建中.中国 20 例 H5N1 人禽流感病例的流行病学分析 . J. 中华医师杂志, 2007,9(4)：566-574. 3.Kida H,Ito T,Yasuda J,et al.Potential for transmission of a