世界在研新药精选-2007版

世界在研新药精选-2007 版 2 简介 简介：本报告精选 133 种处于临床开发或报批阶段的创新药物进行详细介绍，内容包括产品的 开发背景、开发状态、化学结构、药代动力学、药效学、不良反应、临床试验、产品的市场信息与 商业前景等全面的信息。所选择的产品具有如下特点：处于临床后期开发阶段（期临床）或已经 进入报批状态，成功的可能性极大；产品疗效确切，甚至改变原有的治疗标准，或者是某一类新药 的第一个产品，属于真正的创新药物；所针对的适应症为中国的常见病、多发病，适应人群广泛 （如癌症、心脑血管疾病、抗生素及抗病毒药物等） ，具有良好的市场前景。本公司在 2003 和 2004 年已推出两本世界在研新药精选 ，所收录的产品将近 300 个。所有产品均已收录进我们所 开发的世界在研新药数据库 ，我们将对这些产品进行跟踪，并对产品信息进行及时更新。 世界 在研新药数据库已收载产品 3000 余个，实时更新，为新药研发人员提供重要的参考资料。2007 年增补产品 31 个，总产品数 164 个。 东方医药网 目 录 一、心血管系统疾病治疗药物. 1 1、降血脂药物：colestimide. 1 2、长效钙通道阻断剂：bepridil. 2 3、血小板糖蛋白 GPIIb-IIIa 受体拮抗剂：lefradafiban. 4 4、血小板凝聚抑制剂：帕米格雷. 5 5、第三代双氢吡啶类钙通道阻断剂：马尼地平. 7 6、胺碘酮换代产品：dronedarone. 8 7、开发中的心律失常治疗药物：otenzepad. 10 8、开发中的心力衰竭治疗药物：南力农（nanterinone）. 11 9、高血压治疗药物：Carmoxirole. 13 10、外周血管疾病治疗药物：Mesoglycan. 14 11、溶栓药物：前尿激酶（Pro-urokinase ）. 15 12、血管紧张素 II 拮抗剂：Forasartan. 16 13、开发中的冠心病治疗药物：rFGF-2. 17 14、中枢内肽酶抑制剂：ecadotril. 18 15、新型钙拮抗剂：Fantofarone. 20 16、高血压治疗药：奈比洛尔. 21 17、新获批的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方药物：CADUET. 24 18、L-型/T-型钙通道双重阻断剂：依福地平. 25 19、升高高密度脂蛋白的药物：Torcetrapib. 27 20、钙离子通道阻断剂类高血压治疗药物：Lemildipine. 28 21、开发中的心力衰竭治疗药物：MS 857. 31 22、脂质体前列腺素 E1：TLC C 53. 33 23、抗血栓药物：Samixogrel. 34 24、ACE/NEP 双向抑制剂： Fasidotril. 35 25、升高高密度脂蛋白药物：烟酸. 35 二、神经系统疾病治疗药物. 37 26、脑血管疾病治疗药物：奈非西坦. 37 27、肌萎缩侧索硬化症治疗药物：Xaliproden. 38 28、神经保护药物：NXY 059（Cerovive）. 40 29、开发中的麻醉药：RO 486791. 42 30、开发中的脑梗塞治疗药物：EPC K1. 43 31、开发中的中风治疗药物：YM 900. 44 32、新批准的单胺氧化酶抑制剂类帕金森氏病治疗药物：rasagiline. 46 33、癫痫治疗药物：Rufinamide. 49 34、中风治疗药物：arundic acid. 50 35、癫痫治疗药物：Remacemide. 51 36、脑癌治疗药物：Crisnatol. 53 37、创伤性脑损伤治疗药物：Dexanabinol. 54 38、癫痫治疗药物：Erlosamide. 56 4 39、癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物：pregabalin. 56 40、来自深海的神经保护药物：Zinocotide. 58 41、失眠治疗药物：TAK-375（Ramelteon ）. 60 42、记忆增强剂：CX516. 61 43、外周阿片 受体激动剂：Asimadoline. 63 44、新上市的酒精成瘾治疗药物：acamprosate. 63 45、中枢神经系统保护剂：YM 900. 65 三、抗生素. 67 46、喹诺酮类抗生素：西他沙星. 67 47、碳青霉烯类抗生素：lenapenem 69 48、氟喹诺酮类抗生素：CI 990. 71 49、新批准的新型抗生素：Tigecycline. 73 50、新一代安莎霉素类抗生素：Rifalazil. 75 51、碳青霉烯类抗生素：Sulopenem 76 52、碳青霉烯类抗生素：Ritipenem 77 53、二氢叶酸还原酶抑制剂：Iclaprim 79 54、新一代糖肽类抗生素：Dalbavancin. 80 55、氟喹诺酮类抗生素：Garenoxacin. 81 四、抗肿瘤药. 83 56、第三代雌激素受体调节剂：Arzoxifene. 83 57、实体瘤治疗药物：pibrozelesin. 85 58、新型微管抑制剂：taltobulin. 86 59、开发中的抗癌化合物：elinafide. 87 60、胰腺癌治疗药物：SCH 66336. 89 61、血管生成抑制剂：AGM 1470. 90 62、化疗心脏保护药物：dexrazoxane. 92 63、热休克蛋白 HSP90 抑制剂类抗癌化合物：NSC 330507. 93 64、白介素-1 突变体：Mobenakin. 95 65、新型长春花碱衍生物：Vinflunine. 96 66、多聚体/铂复合物类抗癌药： AP-5346. 97 67、三核铂抗癌药物：BBR 3464. 98 68、治疗性癌症疫苗：BEC-2. 100 69、开发中的蒽环类抗肿瘤药：teloxantrone. 102 70、开发性中的肝癌治疗药物：Nolatrexed. 103 71、核苷类似物类抗肿瘤药：CS 682. 106 72、PEG 化的紫杉醇：ABI 007. 107 73、抗肿瘤药物：左亚叶酸钙（Calcium levofolinate）. 108 74、开发中的肝癌治疗药物：氯法齐明. 110 75、开发中的抗肿瘤药：Pemetrexed. 111 76、小分子 Raf 激酶抑制剂：Bay-43-9006. 113 77、肿瘤血管生成抑制剂：2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol ）. 113 78、肿瘤免疫治疗药物：FLT-3 配体. 115 东方医药网 79、癌症骨转移靶向治疗药物：STR. 116 五、激素类药物. 118 80、口服垂体后叶加压素 V1a 拮抗剂：Relcovaptan. 118 81、男性避孕药：desogestrel. 119 82、新开发的减肥药物：Rimonabant. 120 83、开发中的疫苗产品：Hib-DTaP-HBV 结合疫苗. 120 84、免疫调节药物：SomatoKine. 122 85、生长激素释放因子激动剂：ibutamoren. 123 86、黄体激素释放激素(LHRH)激动剂：Deslorelin. 125 六、消化系统疾病治疗药物. 127 87、腹泻治疗药物：Racecadotril. 127 88、肠道清洁剂：口服磷酸钠溶液. 127 89、幽门螺杆菌疫苗. 128 90、质子泵抑制剂：SB 641257. 129 91、开发中的消化性溃疡治疗药物：PD 136450. 130 92、便秘治疗药物：lubiprostone. 131 七、抗病毒药物. 134 93、新批准的乙肝治疗药物：Entecavir（恩替卡韦）. 134 94、人类巨细胞病毒抑制剂：BAY 384766. 135 95、慢性丙肝治疗药物：Viramidine. 136 96、免疫调节剂：VX 497. 137 97、慢性疲劳综合征及病毒感染类疾病治疗药物：Ampligen. 139 98、氧自由基抑制剂：Ceplene. 140 八、血液系统疾病治疗药物. 142 99、合成维甲酸化合物：Tamibarotene. 142 100、红细胞生成素未来的挑战者：Hematide. 143 101、DNA 甲基化抑制剂：Azacitidine. 144 102、血小板生成素：Pegacaristim 145 103、儿童白血病治疗药物：clofarabine. 146 九、皮肤及五官科疾病治疗药物. 149 104、新批准的老年黄斑变性治疗药物：pegaptanib sodium 149 105、视网膜剥离症治疗药物：INS 37217. 150 106、癌症及老年黄斑变性治疗药物：Prinomastat. 151 107、寻常性痤疮治疗药物：Adapalene. 153 108、口腔炎治疗药物：palifermin. 155 109、痉挛性斜颈治疗药物：B 型肉毒杆菌毒素. 156 110、脚癣治疗药物：2%硝酸舍他康唑乳膏剂 . 158 十、诊断产品. 160 111、基因芯片产品：AmpliChip CYP450. 160 112、核磁共振显影剂：Ferumoxtran-10. 160 113、心血管系统疾病诊断用显影增强剂：ATL 146e. 161 十一、骨骼肌肉系统疾病治疗药物. 162 6 114、骨质疏松症治疗药物：ED-71. 162 115、骨折及骨退行性疾病治疗药物：TAK 778. 163 116、类风湿性关节炎治疗药物：Pegsunercept. 164 117、选择性雌激素受体调节剂：Ospemifene. 165 118、类风湿性关节炎治疗药物：Pegsunercept. 168 十二、泌尿生殖系统疾病治疗药物. 169 119、慢性肾衰高磷血症治疗药物：Sevelamer. 169 120、治疗 ED 的复方药物： AlibraTM. 170 121、男性性功能障碍治疗药物：Avanafil. 171 122、压力性尿失禁治疗药物：dabuzalgron hydrochloride. 173 123、甲状旁腺亢进症治疗药物：Cinacalcet hydrochloride. 174 124、尿毒症性瘙痒治疗药物：Nalfurafine hydrochloride. 176 十二、呼吸系统疾病治疗药物. 177 125、过敏性鼻炎复方药物：氯雷他定/montelukast. 177 126、慢性阻塞性肺病治疗药物：revatropate. 178 十三、糖尿病治疗药物. 180 127、新型糖尿病治疗药物：Vildagliptin. 180 128、糖尿病并发症治疗药物：Pimagedine. 181 129、糖尿病足治疗药物：pexiganan. 182 130、新型 2 型糖尿病治疗药物：Liraglutide. 184 131、糖尿病角膜病变治疗药物：risarestat. 186 132、糖尿病肾病治疗药物：Pyridoxamine. 187 133、口服胰岛素：HIM2（hexyl insulin monoconjugate 2）. 188 十四、R16(2):116-22. 28 19、升高高密度脂蛋白的药物：Torcetrapib 作用机制：胆固醇酯转移蛋白 (cholesteryl ester transfer protein, CETP)拮抗 剂，动脉粥样硬化症治疗药物，调节血脂 药物。 开发公司：辉瑞公司 开发阶段：期临床（美国，适应 症为动脉粥样硬化症） ATC 分类：降胆固醇和甘油三酯药 物 简介 ：Torcetrapib 是一种胆固醇酯转 移蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)拮抗剂，由辉瑞公司进行开发，用 于治疗动脉粥样硬化症。该化合物可以提 高高密度脂蛋白的水平，这种独特的生物 学活性使其前景相当看好。辉瑞公司正在 进行 II 期临床试验，以考察该化合物单独 使用或者和降血脂药物（如阿托伐他汀） 联合使用的效果。 临床试验：期临床试验设计如下： 40 名受试者分为 5 组，每组 8 人，8 人中 有 2 人服用安慰剂，6 人服用 torcetrapib， 剂量各组不同，分别为 10、30、60、120 mg、240 mg /天。连续给药 14 天。 Torcetrapib 的耐受性良好，所有受试者都 完成了试验。血浆药物水平和抑制程度 (EC50=43nM)的相关性和预期一致（以体外 活性（IC 50 约为 50 nM）进行预测） 。随着 给药剂量的增加，胆固醇酯转移蛋白的被 抑制程度也随之提高，使 HDL-C 的水平 提高程度从 16%上升到了 91%。由于非 HDL-C 脂蛋白水平的降低（低密度脂蛋白 胆固醇水平降低了 21%到 42%） ，总得血浆 胆固醇水平没有显著的改变。载脂蛋白 A-I 和 E 的水平分别提高了 27%和 66%，apoB 水平在最高剂量组降低了 26%。上述试验 结果表明 torcetrapib 对胆固醇酯转移蛋白 有很强的抑制作用，可以显著地提高高密 度脂蛋白的水平。 最新动态：辉瑞公司 2004 年 4 月 7 日宣布了一项小规模期临床试验的结果。 6 名志愿者给予 torcetrapib，每日两次，可 以使高密度脂蛋白的水平提高 106%。该结 果是一项规模更大的（19 人参加）的试验 的一部分，这些患者或者只给药 torcetrapib，或者在给药 torcetrapib 的同时 联合给药两一种降血脂药物-阿托伐他汀。 那些每次给药 120mg，每天给药 1 次的受 试者血高密度脂蛋白水平提高了 46%，联 合给药组的高密度脂蛋白水平提高了 61%。每次给药 120mg，每日 2 次的受试 者（也就是上面所提到的 6 名患者）高密 度脂蛋白水平提高了 106%。辉瑞公司在去 年 12 月以 13 亿美元收购了 Esperion Therapeutics 公司，从而在升 HDL 药物的 产品线上又增加了一种化合物。除此之外， 辉瑞公司还希望将 torcetrapib 和阿托伐他 汀制成复方片剂。虽然现在有很多降低 “坏”脂蛋白的药物，但还没有升高“好” 脂蛋白的药物。有研究者认为，人体“好” 的脂蛋白水平升高 1 个百分点，可以使心 脏病的发病风险降低 2-4 个百分点。分析 家认为，如果 torcetrapib/阿托伐他汀复方 片剂能够上市，它将和默克公司和先灵葆 雅公司联合开发的另一种复方片剂 Zocor/Zetia 展开竞争，后者可以将 LDL 降 低 50%，但只能将 HDL 提高不到 10%。 其他在研中的升 HDL 药物：日本烟 草公司正在开发一种称为 JTT-705 的化合 物，这也是一种 CETP 拮抗剂，具有升高 HDL 的活性。该化合物的化学名为：S-(2- (1-(2- ethylbutyl)cyclohexane)carbonylamino)pheny l) 2-methylpropanethioate。动物实验显示当 化合物浓度为 9M 时，可以将 CETP 活 性抑制 50%，在口服剂量为 30mg/kg 时， 可以使日本白兔的 CETP 的活性抑制 95%。当日本白兔给与 30 或 100mg/kg 剂 量时，血 HDL-胆固醇水平分别提高了 27% 和 54%。而在一项期、双盲、安慰剂对 照试验中，198 名有轻微高血脂血症的受试 东方医药网 29 者给予 JTT-705 300、600 和 900mg/天的治 疗，治疗为期 4 周。 900mg 组患者的 CETP 活性降低了 37% (P 95%56。人体试验也证实 samixogrel 选择 性地抑制大的血栓的形成 7。受试者单次 服用 samixogrel，剂量依赖性地提高 6-酮- PG1 的水平，拮抗血栓素受体，抑制血栓 素的合成 8。健康志愿者多次口服 samixogrel 可以使血栓素的合成抑制 100%，在 300、600 和 1200mg/day 的剂量 下对血栓素 A2 受体的占用率分别为 60%、80%和 95%8。 参考文献 1. DeLaCruz JP, Moreno A, et al. Effect of DT-TX 30, a combined thromboxane synthase inhibitor and thromboxane receptor antagonist, on retinal vascularity in experimental diabetes mellitus. Thrombosis Research. 97: 125-131, 1 Feb 2000. 2. Van Ryn J, Lorenz M, et al. The effect of heparin and DT-TX 30 on (99m)Tc-platelet and (123)I-febrin accumulation after balloon injury in the carotid artery of rabbits. Thrombosis and Haemostasis. 69: 587, 30 Jun 1993. 3. Guth BD, Gerster U, et al. Inhibition of arterial thrombus formation with a combined thromboxane/endoperoxide receptor- thromboxane synthetase inhibitor (DTTX30) in the rabbit abdominal aorta. Thrombosis and Haemostasis. 69: 639, 30 Jun 1993. 4. Guth BD, Dietze T, et al. Inhibition of epinephrine- stimulated coronary thrombus formation with a combined thromboxane/ endoperoxide receptor-thromboxane 36 synthetase inhibitor (DTTX30). Thrombosis and Haemostasis. 69: 640, 30 Jun 1993. 5. Muller TH, Narjes H, et al. Inhibition of collagen-induced platelet aggregation by DT- TX 30, a combined thromboxane -synthetase inhibitor and -receptor antagonist, in man ex vivo. European Journal of Clinical Pharmacology. 47: A109, No. 1, 1994. 6. Narjes H, Muller TH, et al. Pharmacodynamics of DTTX 30 SE, a TXA2/PGH2 receptor blocker and thromboxane (TX) synthetase inhibitor, after multiple oral dosing in man. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 57: 141, Feb 1995. 7. Muller TH, Ruhr K, et al. DT-TX 30, combining thromboxane - synthetase inhibition with -receptor antagonism, selectively prevents the formation of large thrombi in man ex vivo. European Journal of Clinical Pharmacology. 47: A109, No. 1, 1994. 8. Narjes H, Muller TH, et al. Pharmacodynamics and tolerability of DT-TX 30 SE, a novel combined TXA(2)/PGH(2) receptor blocker and thromboxane synthetase inhibitor, in healthy volunteers. Fibrinolysis. 8 (Suppl. 1): 76, 1994. 24、ACE/NEP 双向抑制剂：Fasidotril 作用机制：ACE/NEP 双向抑制剂， 心力衰竭和高血压治疗药物。 开发公司：发明者为 Bioprojet 公司， 现与礼来公司合作开发 开发阶段：期临床（美国：适应 症为心力衰竭和高血压） 药理学研究：Fasidotril是第一个 ACE/NEP双向抑制剂，同时具有降压和抗 心力衰竭作用。在实验性高血压动物模型 中，fasidotril对多种高血压模型都有作用， 包括肾素依赖型和容量依赖型，这表明该 化合物可以作为单独治疗药物用于多种类 型的高血压。对于轻到中度原发性高血压 病人，fasidotril治疗可以使收缩压和舒张压 持续降低，反映了该化合物的起效作用比 较慢。比较fasidotril和卡托普利对大鼠心肌 梗塞动物模型的效果显示了双向抑制剂的 某些优势。首先，fasidotril在产生降压作用 的剂量下，减轻心肌肥大的作用比卡托普 利更显著；第二，和纯ACE抑制类似， fasidotril也可提高心肌梗塞大鼠的生存率； 但是，和纯ACE抑制剂不同，fasidotril并不 会降低心肌梗塞大鼠的血压，也就是说该 化合物不会产生低血压效应，这样机体可 以保持正常的组织灌流量，特别是肾灌流 量，该效果使fasidotril NEP抑制剂的活性可 以更充分的发挥，因为ANP对肾灌注压非 常敏感。在治疗合并心力衰竭的高血压病 人中一个难点是平衡全身血管舒张和由于 血管舒张造成肾小球滤过率减少之间的矛 盾。fasidotril 在这方面对医生有一定的吸 引力。因其独特的作用机制，fasidotril可以 用于心肌梗塞的急性和亚急性期。 25、升高高密度脂蛋白药物：烟酸 科学家发现了一种有效的延缓心脏病 进展的方法。美国华盛顿瓦尔特里德陆军 医学中心的研究发现，联合使用两种药物： 一个是用于提高高密度脂蛋白胆固醇的烟 酸（商品名为 Niaspan） ，另一个是用于降 低低密度脂蛋白胆固醇的他汀药物，可以 比单独使用一个种药物更有效的延缓动脉 粥样硬化的发展。这项研究名为 ARBITER2 试验，是历史上第一个检测双 向调控血脂对动脉粥样硬化影响的大规模 临床试验。 该项试验结果在不久前召开的美国心 东方医药网 37 脏病协会年会上公布。试验有 149 名冠心 病患者参加，随机分为两组，一组接受 Niaspan+他汀药物（大多数为辛伐他汀） ， 另一组接受他汀药物+安慰剂治疗。一年以 后，联合治疗组的患者动脉粥样硬化进展 缓慢或几乎没有进展，患者的高密度脂蛋 白胆固醇水平也显著提高。 他汀类药物在上世纪九十年代开始使 用，可以非常有效地降低低密度脂蛋白， 但对高密度脂蛋白的影响却很轻微，而后 者可以将胆固醇移出体外。医生常使用烟 酸来提高高密度脂蛋白，但烟酸有着令人 不快的不良反应，最显著的是皮肤潮红， 这是由于前列腺素生成所致。Niaspan 是缓 释烟酸，该药物的作用持久，而且相当程 度的减少了潮红的发生频率和严重程度， 即使以前服用烟酸出现潮红的患者，在使 用 Niaspan 后也可以将潮红的发生频率减 少到每个月 1 次。 该试验有助于提高学术界对升高 HDL 治疗的重视，认识到他汀的作用并不完全。 在此基础上，通过同时检测 LDL 和 HDL 水平来全面的考察个体患冠心病的风险， 并采取针对性的治疗。烟酸是提高 HDL 水 平活性很强的药物，而生活方式的转变所 起的作用也不容忽视，锻炼身体、戒烟戒 酒对提高 HDL 都有帮助。可以提高 HDL 的药物除了烟酸外，还有他汀和贝特类药 物，尽管活性比烟酸弱。在研中的 rimonabant 也是用来提高 HDL 的化合物。 Niaspan 由美国 KOS 制药公司开发并 销售，该公司的另一个产品是缓释烟酸和 洛伐他汀的复方制剂 Advicor，这也是唯一 的具有双向血脂调节作用的复方片剂（处 方药）。2004 年 Niaspan 和 Advicor 的销 售额分别为 3.21 亿和 1.08 亿美元，分别比 2003 年增长了 41%和 61%。随着升高 HDL 药物的观念日益深入人心，Advicor 应该面 临更大的机遇。2004 年世界血脂调节药物 的总市场规模达到了 292 亿美元，占全球 药物市场总规模的 5.7%，其中辉瑞公司的 阿托伐他汀更是达到了创记录的 109 亿美 元。国内血脂调节药物的市场规模和国外 相比有巨大的差距，2004 年的市场规模约 为 20 亿元人民币左右，仅占国内药品总市 场规模的 1%，但血脂调节药物的市场一直 在稳步增长。国内血脂调节药物的市场格 局和国外相似，也是他汀类药物占据绝对 优势。国内对升高 HDL 治疗的重视程度还 不够，但国内厂家可以先行一步，等国外 的观念及治疗指导原则影响到国内时，可 以从容地抓住机遇。 38 二、神 经系统疾病治疗药物 26、脑血管疾病治疗药物：奈非西坦 化学名 ：N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2- oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide 分子式 ：C 14H18N2O2 CAS 号：77191-36-7 开发公司：日本第一制药公司 开发阶段：申报（中国，适应症为阿 尔茨海默氏症及脑血管疾病相关痴呆） ； 期临床（欧盟和日本，适应症为痴呆） ； 期临床（美国，适应症为痴呆） 。 ATC 分类：其他类神经系统药物 （N07X） 给药方式：口服 简介 ：奈非西坦（Nefiracetam 、DM 9384、DZL 221）是 -氨基丁酸的环状衍 生物，由日本第一制药公司开发，用于治 疗和阿尔茨海默氏症相关的痴呆症以及继 发于其他脑血管疾病的痴呆症。该化合物 被认为可以使异常的乙酰胆碱、GABA 和 单胺神经递质系统恢复正常。此外，该化 合物也可促进 N/L-型钙离子通道的开放。 第一制药已在日本提出了该化合物的上市 申请，但日本健康福利省按照新的指南需 要在当地重复进行 III 期临床试验，因为之 前的临床试验并没有清楚地显示出有效性。 奈非西坦在中国处于申报阶段，在美国和 欧盟分别处于 II 期和 III 期临床试验阶段。 在继发于脑血管病的痴呆患者中进行的临 床试验显示奈非西坦可以增强认知功能和 改善某些症状，主要是精神方面的症状。 广泛的研究，尤其是集中于测量认知功能 的非主观性评价，对于证实该药物在治疗 痴呆方面的有效性是必须的。尽管该药物 已经处于后期临床，但在仿制该药物时还 需谨慎，因为这一类药物的有效性一直受 到质疑，这一类药物进入市场的脚步一再 放慢。 药代动力学：临床研究：健康志愿 者单次口服奈非西坦 10-1200mg 后，C max 在 2 小时之内达到。C max 和 AUC 在上述剂 量范围内和剂量为线性关系。表观 CL 为 5.7 到 8.4 L/h。24 小时内，不足 10%的原型药 物从尿中回收，10 和=4 点 的比例也没有显著差异。但值得注意的是 该试验的设计并不能用来评价药物的有效 性 1。 最新开发动态：阿斯利康公司近日宣 布 Cerovive 的期临床试验结果阳性, 和 安慰剂相比，药物治疗可以显著改善梗塞 后的神经功能缺陷。其评价方法为修正的 Rankin 测验，该测验用来检测精神或智力 的功能。但阿斯利康公司也承认使用美国 NIH 的一项类似测验进行评价，给药组和 安慰剂组之间并没有显著差异。即使如此， 专家们对该试验的结果还比较乐观，因为 该试验有 1700 名患者参加，而且 Rankin 测验的可信度还比较高。总之试验结果总 体可以认为是阳性，但还不够确定，仍需 继续完成试验才能得到确定的结论。阿斯 利康宣称仍将继续进行目前的开发，到 2006 年下半年有可能递交 Cerovive 的上市 申请。如果被批准，该产品年销售额估计 会超过 10 亿美元。该药物由阿斯利康公司 和位于加州的 Renovis 有限公司合作开发 的，如果药物上市，Renovis 将获得授权费。 Renovis 公司的股价也因为该消息翻了一倍。 附：神经保护药物的开发： 梗塞后几小时到几天内脑部的损伤会 持续加重，神经保护药物需要在治疗窗口 内才能起作用。在脑部损伤的一系列级联 反应中一个早期的步骤称为“谷氨酸盐兴 奋性毒性”，这为治疗提供了一个比较短 的治疗窗口，一般是中风后 60 分钟内。这 一步骤主要导致了神经细胞的线粒体损伤。 而脑部损伤级联反应的后期则产生了自由 基，自由基可以损伤已经受累的神经细胞， 也可损伤周围神经细胞，最终导致这些细 胞在几小时到几天后死亡。自由基相关的 治疗窗口出现时间更晚，持续时间也更长， 一般在中风后 12 小时内，这样给药物发挥 提供了更充足的时间。在上世纪 90 年代， 科学家检测了大量的以阻断“谷氨酸盐兴 奋性毒性” 为基础的神经保护药物，这些 药物在动物实验中可以在中风后 30 分钟到 2 小时内给药，因此能有效地减轻脑损伤。 但当应用到人体后，当中风后 12 小时给药 后则未显示出有效性。因此以“谷氨酸盐 兴奋性毒性”为靶点的神经保护剂治疗窗 口太短（小于 2 小时），以至于许多临床 病人都无法有效使用。通过对神经保护剂 临床试验总结，在 90 年代末由工业界和学 术界联合制定了一个神经保护药物临床前 和临床开发标准。该标准于 1999 年发布， 称为中风治疗学术工业圆桌会议标准 (STAIR 标准)。用于指导神经保护药物的 筛选和临床开发。就目前情况来看， Cerovive 可能是唯一满足所有 STAIR 标准 的神经保护药物。 参考文献 1、Lees KR, Sharma AK, et al. NXY-059: tolerability and pharmacokinetic results in 东方医药网 43 patients with acute stroke. Stroke. 31: 2835 (plus poster), Nov 2000. 2、Peeling J, Del Bigio MR, et al. Efficacy of disodium 4-(tert-butylimino) methyl benzene-1,3-disulfonate n-oxide, a water soluble spin trap, in a rat model of hemorrhagic stroke. Society for Neuroscience Abstracts. 26: 782, Part 1, 2000. 3、Cheng M, Zhao ZH, et al. NXY-059: inravenous administration of a novel free radical trapping agent reduces cortical infarction after permanent focal ischemia in rats. Society for Neuroscience Abstracts. 26: 782, Part 1, 2000. 4、Marshall JWB, Duffin KJ, et al. NXY-059, a free radical- trapping agent, substantially lessens the functional disability resulting from cerebral ischemia in a primate species. Stroke. 32: 190-198, Jan 2001. 29、开发中的麻醉药：RO 486791 化学名 ：3-(5-Dipropylaminomethyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5, 6- dihydro-4H-imidazo1,5- a1,4benzodiazepin-6-one 分子式 ：C 21H25FN6O2 开发公司：罗氏公司 开发阶段：期临床 ATC 分类：其他类麻醉剂（N01A- X） 简介 ：RO 486791 是一种新的水溶性 苯二氮平（benzodiazepine）受体激动剂， 由罗氏公司作为麻醉剂在瑞士进行开发。I 期临床试验显示其活性是咪达唑仑 (midazolam) 的 4-6 倍，但起效时间和作用 持续时间和咪达唑仑类似。RO 486792 正 在澳大利亚进行 II 期临床试验。 药代动力学：和咪达唑仑相比，RO 486791 有更大的分布容积和血浆清除率， (2.4 vs 0.6L/kg 和 132vs25.2L/h)。两种药 物的体内分布情况和清除半衰期类似 1。 当老年人给药 RO 486791 时应该减量 23。 9 名年轻人和 9 名老年人参加的临床试验 结果显示，RO 486791 的药代动力学可以 用开放的三室模型来描述。RO 486791 在 体内被迅速代谢为 N-单丙基衍生物 RO 486792，代谢物浓度可在短时间内超过母 体化合物浓度，并随着研究的进行而逐渐 累积。年轻人组和老年人组的药代动力学 类似，CL 2 值分别为 189 和 131L/h，Vd ss 分别为 3.32 和 3.22L/kg，t 1/2 分别为 0.56 和 0.49h3。 药效学 ：9 名年轻和 9 名老年志愿者 静脉注射 RO 486791，剂量分别为 26.4mg 和 15.2mg，可以引起脑电频率的轻微上升 以及其后的急剧下降，老年人的基线值要 略低于年轻人。老年人对该化合物的敏感 性要略高于年轻人，EC 50 值分别为 72 和 44g/L。用 S 曲线描述的浓度 -效应曲线 比较陡峭，老年人更明显。RO 486791 在 两组志愿者中的耐受性情况都比较好 3。 另一项由 10 名志愿者参加的临床试验显示， RO 486791 给药引起快动眼运动的消失机 会平均要比咪达唑仑低 4 倍。RO 486791 和咪达唑仑对快动眼运动的峰速度的最大 效应以及起效时间和作用持续时间都类似 4。 临床试验 ：在一项多中心、随机、 单盲 II 期临床试验中，76 名外科病人接受 芬太尼 100g 给药，同时接受 RO 486791 0.05mg/kg/min 或丙泊酚 2mg/kg/min 的给 药，比较两者的麻醉效果。在给药 RO 486791 后，病人表现了更长的苏醒时间 （15 分钟），而丙泊酚为 7 分钟， p= 85%。放射活性 和 rufinamide 的清除为一级指数反应 (monoexponential)，平均 t1/2 为 9 小时。药 物大部分（85%）通过肾脏清除。主要的 代谢产物是无药理学活性的羧酸衍生物 CGP 472922。一项应用 471 名病人数据进 行的群体药代动力学研究发现 rufinamide 的给药剂量为 1600mg/day 时，药物的相对 吸收程度要低于给药剂量为 200-800mg/day 的情况。性别或年龄对 rufinamide 的稳态 药代动力学都没有影响。 儿童患者给药 rufinamide 后的药代动力学和成人类似 3 4。 不良反应：50 名对之前治疗耐受的 局部发作或强直-阵挛发作病人接受 rufinamide 400mg/day 的治疗，之后逐渐增 加到 1600mg/day 的剂量。Rufinamide 的耐 受性良好，最常出现的不良反应是疲乏 （治疗组和对照组的发生率分别为 20%和 4%）和震颤（治疗组和对照组的发生率分 别为 12%和 0） 5。9 名儿童患者服用 Rufinamide （最终剂量 45 mg/kg，以该剂 量治疗 2 周），没有不良反应报告 6。 药物相互作用：在一项体外研究中， rufinamide 在300mol/L 的浓度下和不 同底物以及人肝微粒体分级产物孵育以检 验 rufinamide 对肝脏细胞色素 P450 的作用。 细胞色素 P450 参与多种抗痉挛药物以及其 它药物的代谢。Rufinamide 对人肝脏细胞 色素 P450 没有显著的抑制作用 7。一项开 放标记，多剂量试验检测了 rufinamide 和 口服避孕药的相互作用。Rufinamide 和 Ortho-Novum 1/35 同服可以显著降低炔诺 酮和乙烯雌二醇的全身浓度，这种降低具 有何种临床意义还不明了 8。 临床试验：50 名之前治疗耐受的局 部发作或强直-阵挛发作病人接受 rufinamide 的辅助治疗，起始剂量为 400mg/day，每周剂量增加 400mg/day，直 到最大剂量 1600 mg/day。Rufinamide 可以 显著减少癫痫发作频率。Rufinamide 组癫 痫发作频率的中位值降低了 42%，而安慰 剂组发作频率的中位值则增加了 52%。rufinamide 组中癫痫发作频率降低程 度达到 25%的患者比例（52%）显著高于 安慰剂组(15%)。39% of rufinamide 组中发 作频率降低程度达到 50%的患者比例为 39%， 高于安慰剂组 16%的比例，但差距还没有 达到统计学的显著性 5。9 名儿童（4-16 岁） 难治性局部发作癫痫患者接受 Rufinamide 治疗，最高剂量为 45mg/kg。4 名患者（45%） 的癫痫发作频率减少程度大于 50%，1 名 患者减少程度小于 50%，2 名患者发作频 率维持原状，2 名患者发作频率有所增加 6。 参考文献 1. Cheung WK, Kianifard F, et al. Intra- and inter-subject variabilities of CGP 33101 after replicate single oral doses of two 200- mg tablets and 400-mg suspension. Pharmaceutical Research. 12: 1878-1882, Dec 1995. 2. Waldmeier F, Gschwind H-P, et al. Metabolism of the new anticonvulsive trial drug rufinamide (CGP 33101) in healthy male volunteers. Epilepsia. 37 (Suppl. 5): 167, 1996. 3. Chang S-W, Choi L, et al. A 52 pharmacokinetic evaluation of rufinamide in elderly and younger subjects. Epilepsia. 39 (Suppl. 6): 59, 1998. 4. Sachdeo RC, Rosenfeld WE, et al. Pharmacokinetics and safety of adjunctive rufinamide therapy in pediatric patients with epilepsy. Epilepsia. 39 (Suppl. 6): 166-167, 1998. 5. Palhagen S, Canger R, et al. Efficacy and safety of rufinamide in patients with refractory epilepsy. Epilepsia. 38 (Suppl. 8): 207-208, 1997. 6. Litzinger MJ, Hanny A. Safety and efficacy of open-label rufinamide as adjunctive therapy in pediatric patients with partial seizures. Epilepsia. 40 (Suppl. 7): 114 (plus poster), 1999. 7. Kapeghian JC, Madan A, et al. Evaluation of rufinamide (CGP 33101), a novel anticonvulsant, for potential drug interactions in vitro. Epilepsia. 37 (Suppl. 5): 26, 1996. 8. Svendsen KD, Choid L, et al. Single-center, open-label, multiple-dose pharmacokinetic trial investigating the effect of rufinamide administration on Ortho-Novum 1/35 in healthy women. Epilepsia. 39 (Suppl. 6): 59, 1998. 9、中风治疗药物：arundic acid 化学名 ：（R ）-2-propyloctanoic acid 分子式 ：C 11H22O2 CAS：185517-21-9 EN：258543 分子量 ：186.2928 开发公司：日本 Ono 制药公司 开发阶段：期临床（日本和北美， 适应症为急性缺血性脑中风（注射剂型） ） ； 期临床（欧洲，适应症为肌萎缩侧索硬 化症（口服剂型） ） ；期临床（日本，适 应症为帕金森氏病） ；