中国慢性粒细胞白血病诊治现状和展望

中国慢性粒细胞白血病诊治现状和展望 中华内科学杂志 2013-12-25 发表评论 分享 慢性粒细胞白血病(CML)是一类发生在造血干细胞的以髓系细胞慢性增殖为主要特征 的恶性克隆性疾病，95%的患者骨髓中可找到 Ph 染色体，即 t(9；22)(q34；qll) ，并均可 检测到 BCR-ABL 融合基因。 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的出现，彻底改变了 CML 的治疗过程和理念，使 CML 药物治疗的主要目标从追求症状缓解或血液学反应转变为追求细胞遗传学反应和分子 学反应，争取患者获得长期无疾病进展生存并改善生活质量。笔者结合国内外最新的临床 实践和研究数据，概述我国目前 CML 领域的诊疗现状和展望。 一、中国 CML 现状 1.流行病学现状： 我国 1986-1988 年进行的全国白血病发病情况调查结果显示，CML 的年发病率为 0.36/10 万，低于西方国家，但中国 CML 患者较西方国家患者年轻，中位发病年龄为 4050 岁，而西方国家的中位发病年龄为 65 岁。 2.治疗现状： 中国 CML 的治疗模式多样，羟基脲依旧是治疗 CML 最常用的药物之一，三分之一的 患者接受了伊马替尼治疗，四分之一使用干扰素(IFN)治疗，阿糖胞苷、环磷酰胺等亦有使 用。一项关于 CML 的流行病学调查显示，在 2001-2006 年间上海地区 21 家中心的 615 例患者，使用伊马替尼、IFN 和羟基脲的患者分别占 35.3%、33.0%和 12.7%，接受异基 因造血干细胞移植（allo-HSCT)的患者仅占 4.6%。 伊马替尼治疗 CML 的疗效确切，我院初诊 CML 慢性期（CML-CP)患者使用伊马替 尼治疗，10 年无疾病进展生存率为 96%，但其价格相比其他药物要高得多。 随着经济的发展和国家在医疗领域的投入，越来越多的患者将能够使用伊马替尼，比 如上海地区 2001 年仅有 5%的患者使用伊马替尼，2006 年该比例巳达 60.7%，相信随着 越来越多地区将伊马替尼列入医保基本用药目录，会有更多的患者从中受益。 allo-HSCT 仍是目前惟一可以治愈 CML 的方法。TKI 的问世使选择 allo-HSCT 作为 一线治疗的 CML 患者越来越少。中国造血干细胞移植登记组的报告显示，2007 年我国釆 用移植治疗的患者中 CML 占 26%，2008 年巳降至 16%，2012 年则不足 8%。 同期使用伊马替尼治疗的比例增加，说明伊马替尼巳获得了更多患者及临床医生的认 可。在 2011 年版中国 CML 诊断与治疗指南及 2013 年更新版中，均将伊马替尼列为 CML-CP线用药。 二、中国 CML 的诊治展望 1.CML 诊断方法： Ph 染色体或 BCR-ABL 融合基因是 CML 的特征性标志，对 CML 的诊断具有重要意 义。细胞遗传学（包括骨髓染色体核型分析和荧光原位杂交技术）和分子学）逆转录（RT)- PCR 方法 是检测的主要方法。 国内较大规模医院均开展了细胞遗传学检测 Ph 染色体和 RT-PCR 法测定 BCR-ABL 融合蛋白，但调查显示，只有 72%的 CML 患者进行了染色体核型分析， 62%的患者检测 了 BCR-ABL 融合基因。 随着实验室技术的推广和普及，尤其是近年继续医学教育的深入，血液科医师将越来 越多地接受 CML 的细胞遗传学和分子学诊断标准，所谓“Ph 阴性 CML”将在中国不复存在， CML 的规范化诊断为一。 2.CML 的规范化治疗： 10 余年来，伊马替尼巳经取代了 allo-HSCT 成为 CML 的一线治疗，但在此前缺乏两 种治疗方法的比较性研究以支持这一观点。2013 年我们的一项前瞻性研究报道了初发 CML-CP 患者接受伊马替尼或同胞 HLA 全相合 allo-HSCT 比较的结果。 该研究纳入 348 例年龄小于 55 岁、诊断 CML 小于 1 年的 CML-CP 患者，其中伊马 替尼组 176 例， allo-HSCT 组 172 例。 结果显示，伊马替尼组和 allo-HSCT 组 6 年无疾病进展生存率分别为 96%和 78%(p0.0001)，6 年总生存率分别为 99%和 79%(p0.0001)。以上数据证实，伊马替尼 治疗初发 CML-CP 的疗效优于 allo-HSCT。在当今的中国，由于经济或年龄等因素的限制， 仍会有一定比例的 CML-CP 患者将 allo-HSCT 作为首选。 对于 CML 加速期患者，国内外均推荐 TKI 作为首选以桥接 allo-HSCT。我们比较了 未曾应用过伊马替尼的 CML 加速期患者接受伊马替尼（87 例）或 allo-HSCT(45 例)的疗 效。结果显示 allo-HSCT 优于伊马替尼。 鉴于加速期具有进展期疾病的特征、allo-HSCT 可以提供治愈疾病的机会以及对于二 代甚至三代 TKI 补救治疗效果持久性的疑问，相信更多的医生将会选择 allo-HSCT 以期达 到根治疾病的目的。急变期患者釆用 TKI 单药或联合化疗之后接受 allo-HSCT 巳成为国内 外推荐的标准疗法。 3.CML 治疗反应的监测： CML 治疗的规范化不仅局限于疾病的诊断与治疗，更重要的是体现在治疗过程中系 统规范的监测与评估，后者巳成为 TKI 治疗中的必要组成部分，不容忽视。 争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应(MMR)，后者预示着长期稳 定地控制疾病。2011 年版中国 CML 诊断与治疗指南推荐了 TKI 治疗过程中疾病监测的方 式和频率。 细胞遗传学反应可釆用骨髓标本分析。分子学反应釆用实时定量 PCR(Q-PCR)检测外 周血或骨髓中 BCR-ABL 转录本水平，检测结果推荐釆用国际标准化报告。 对于 TKI 疗效不佳或治疗失败的患者，进行 BCR-ABL 激酶区突变分析（常见的 TKI 耐药机制之一）是非常必要的。外周血 Q-PCR 监测是国际上最常用的方法。 我们的研究发现，在 TKI 治疗和监测中，外周血和骨髓标本中 BCR-ABLmRNA 水平 的差异性和相关性随着分子学反应的深度而改变，提示要谨慎解读或转换不同标本来源的 BCR-ABLmRNA 数值，外周血和骨髓 Q-PCR 数值不一定完全相等。 使用伊马替尼治疗的患者，用药 3 个月时的 BCR-ABLmRNA 水平可以有效预测远期 无病生存和总生存。来自英国的一项伊马替尼治疗 282 例初发 CML-CP 患者的研究中，根 据用药 3 个月时的 BCR-ABL mRNA 水平是否小于 10%将患者分为低组和组，组和组 8 疾 病生存率分别为 92.8%和 57.0%(p0.001)，8 年总生存率分别为 93.3%和 56.9%p0.001)。 由于检测方法不同、检测试剂有异，各个医疗机构之间的 CML 相关基因检测结果不 能互认。2012 年，我院通过与 CML 国际参比实验室之一的澳大利亚阿德莱德试验室进行 标本交换、鉴定与比对，巳经获得了有效的转换因子，实现了 BCR-ABL 转录本 Q-PCR 报告的国际标准化数值。实验室的国际标准化是国 CML 疗过程的必经之路。 釆用国际标准化数值还是与基线相比下降的 3 个对数定义分子生物学疗效，哪种方法 更具有临床意义？我们的结果显示，以国际标准化数值评估有更强的预示效能，从另一角 度体现了推广国际标准化的必要性。 三、CML“治愈”的可能性 “绝对治愈” 指体内所有白血病细胞被完全清除;“临床治愈”指白血病临床症状消失，利 用超灵敏的 PCR 技术无法检测到体内 BCR-ABL 转录本。 法国研究小组报道了一项多中心临床试验伊马替尼停药试验，该研究观察了 100 例至少持续 2 年获得完全分子学反应的 CML 患者停药后的情况：所有患者中位随访 17 个 月，69 例追踪至少 12 个月，其中 40 例在停药后的半年内出现分子学复发，当停药 12 个 月时，69 例患者中持续完全分子学反应者仅为 41%。 此后，伊马替尼和（或）二代 TKI 联合 IFN 或疫苗等治疗以期获得停药不复发的研究 成为近年的热点。但由于这些研究例数较少，随访时间尚短，停药后是否可以获得安全、 持久的疾病不复发尚需进一步探索。 当今，国内外的推荐或指南均不建议 CML 患者停药，即使应用二代 TKI 获得了稳定 而持久的完全分子学反应。 停药仅限于临床研究，停药或治愈是