他汀类药物：心血管疾病预防的美国新指南

他汀类药物：心血管疾病预防的美国新指南 by 柳叶刀中文版 2014-07-23 用药参考 2013 年 11 月 13 日，美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）推出了胆固醇管理指南， 这是在正确方向上迈出的一大步。新指南强调了卒中及心脏病的预防，关注于他汀类药物治疗而非其他 未经证实的治疗药物，并指出对很多患者而言，强化治疗要好于非强化治疗。 此外，新 ACC/AHA 指南显示，对于明确适于他汀类药物治疗的患者如已有血管疾病或 LDL 胆固醇 4.9 mmol/L（ 1900 mg/L） ，他汀类药物在减少心脏病、卒中及心血管死亡方面的获益显著大于其引发 糖尿病或肌病的风险。而且，新指南不再强调 LDL 的治疗目标，在随访中 也无须再测量肌酸激酶的浓度， 从而大大简化了普通医疗机构的治疗程序。新指南的变化是显著的，并会进一步改善患者的治疗。 然而，新指南在一级预防方面最有可能引发争议。ACC/AHA 指南运用了一种新开发的、基于动脉 粥样硬化“ 硬” 事件的风险预测算法，以此指导 10 年预测风险7.5%的患者启动他汀类药物治疗进行一级 预防，或者是 10 年风险为 5.0%7.5%的患者开始考虑他汀类药物治疗。 在 1 型或 2 型糖尿病患者中，当风险7.5%时，应选择中等强度至高强度的他汀类药物；中等强度 药物定义为每日服用该药可使 LDL 胆固醇降低 30%50%，高强度药物为可使 LDL 胆固醇降低 50%以 上。正如指南所述，这些新的标准将使超过 4500 万无心血管疾病的美国中年人被推荐考虑使用他汀类药 物治疗（3309 万人 10 年风险7.5%，1276.6 万人 10 年风险 5.0%7.4% ），亦即大约每 3 个美国成年 人中就有 1 人要考虑用药，实际上在老指南的推荐下其中的很多人已经开始了他汀类药物治疗。 此刻，我们应该提出一个问题：是否需要得到 2013 年所有的全球风险评分以便在一级预防中采用 他汀类药物治疗。19952008 年间，6 项主要的 一级预防试验（纳入了超过 5.5 万例男性和女性）显 示，对于 LDL 胆固醇升高（ WOSCOPS，MEGA ）、HDL 胆固醇降低 （AFCAPS/TexCAPS）、C 反应 蛋白浓度升高（JUPITER）、糖尿病（ CARDS）或高血压（ASCOT-LLA） 的个体，他汀类药物的一级 预防可有效减少心肌梗死和卒中的发生。因此，依靠随机研究而非流行病学模型评估所得出的以试验为 基础的指南，能够被用于他 汀类药物指南的制订。 目前还没有关于他汀类药物治疗的试验曾采用全球风险预测评分作为一项入选标准，因此基于这一 指标使用他汀类药物难以满足循证用药的标准。此外，试验数据否定了“较高的绝对风险即预示着他汀类 药物一定有效”这一说法，心脏病学专家现在已认识到，不能仅根据高风险就推荐他汀类药物，而无视临 床情况。例如，CORONA 和 AURORA 试验纳入了具有极高血管风险的心力衰竭或肾衰竭个体，虽然他 汀类药物治疗大幅降低了 LDL 胆固醇，但并未显示出事件减少的证据。 除年龄外，使全球风险预测评分增加的因素还包括吸烟和高血压，对此应该采取的干预措施是戒烟 和降压，而不是应用他汀类药物。关于这一问题，新指南中也有普遍认同，同时提出了生活方式因素的 改变，但如果不是在医生的指导和判断下进行可能会出现混乱的情况。设想一位 55 岁的高血压吸烟男性 （未经治疗，收缩压 145 mmHg；1 mmHg0.133 kPa），LDL 胆固醇 1.9 mmol/L，HDL 胆固醇 1.3 mmol/L。根据新的 ACC/AHA 算法，该患者 10 年风险为 9.6%，虽然其 LDL 胆固醇非常低，但仍会被推 荐使用一种他汀类药物。再假设有一位 60 岁、血压（120 mmHg）和 HDL 胆固醇浓度（1.3 mmol/L） 正常的非吸烟女性，LDL 胆固醇浓度（4.7 mmol/L）显著升高。根据新的算法和指南，其 10 年风险为 3.8%，将不会为其推荐他汀类药物治疗。因此，医生在参照所有指南制订方案时，仍必须重视患者的背 景。对于具有不同风险因素的患者而言，预计的疗效远比绝对风险重要。 临床医生关注的另一个问题是，ACC/AHA 新推出的预测算法是否能准确评估血管风险的等级。为 了确保其有用性，预测模型不能仅在患病与未患病个体 间显示出差异，同时还必须得到良好校正以便使 预测的风险估值与外部人群观察到的风险值尽可能地接近。在 3 个大规模的一级预防队列（女性健康研 究 、内科医生健康研究及女性健康倡议观察性研究）中，我们利用 ACC/AHA 新的风险预测算法对同一 动脉粥样硬化事件的 10 年预测风险进行了计算，并将这些估值与观察到的事件率进行了比较。 如图 1 所示，在 3 个一级预防队列中，ACC/AHA 新的风险预测算法系统性地高估了观察到的风险 （高出 75%150% ），几乎是实际观察到的风险的 1 倍。图 2 显示，指南制订者在 2 个外部验证队列 中也观察到了相似的风险高估情况，在 ACC/AHA 工作组的报告中，这一问题很容易被认同。因此，基 于这 5 个外部验证队列的数据，ACC/AHA 新指南针对的需他汀类药物治疗的 3300 万美国中年人群中， 有 40%50%实际上风险并未超过阈值 7.5%，但却被建议采用他汀类药物治疗。在这些新的预测模型被 广泛应用前，应在额外的外部验证队列中对这一风险判定错误进行调整和解决。例如，5 个外部验证队列 相较风险预测算法研究中的队列在时间上更靠近当下，因此更能反映出过去 25 年间美国总体的健康水平 和生活方式的实际改善情况。 ACC/AHA 胆固醇新指南向前推进了重要的几步，从而简化并改进了高危患者的治疗，包 括那些患有糖尿病的个体。但同时，依靠新的风险预测算法会使许多缺少试验证据的患者接 受他汀类药物的一级预防，而有疗效证据的其他患者又可能未采用他汀类药物治疗。在一级 预防中，可以不去依靠