他汀类药物调脂外作用在临床应用的研究进展

他汀类药物调脂外作用在临床应用的研究进展 【摘要】 心血管疾病（cvd）一直是全球第一大死亡原因。已 经有大量证据证实无论是在一级还是二级预防方面，他汀类药物 都可以降低冠心病（chd）和脑卒中的发病率和死亡率。这些证据 还显示出他汀类药物还可以使其他高危的心血管疾病获益，如糖 尿病、慢性肾病、慢性心功能衰竭、心律失常和外周血管疾病。 目前所有心血管疾病的指南都推荐对无禁忌证的患者给予他汀治 疗。本文综述了他汀类药物调脂外作用在临床应用的研究进展。 【关键词】 心血管疾病； 他汀类； 冠心病 中图分类号 r972 文献标识码 a 文章编号 1674 6805（2012）28014905 心血管疾病（cvd）是全球的头号杀手，每年近 30%的人死于心 血管疾病1。在美国，超过三分之一的人患有一种或更多的 cvd。在美国据估计每年有超过一百万人患急性冠心病事件。脑卒 中是因心血管疾病死亡第二大疾病，每年超过 60万人被确诊为脑 卒中2。其他形式的心血管疾病也相当普遍。大约有 500万美国 人患有心脏衰竭（hf） ，800 万美国人患有外周血管疾病（pvd） 。 糖尿病，这一心血管疾病的主要危险因素，冠心病等危症折磨着 大约 550万美国人。 血脂异常是心血管疾病的主要危险因素，在冠心病和脑卒中的 一级预防和二级预防中，降胆固醇治疗已经取得了很大的效果。 因此，以 hmg辅酶 a抑制剂（他汀）为主降脂治疗已成为治疗指 南的重心。越来越多的数据证实，他汀类药物还可以使其他的心 血管疾病获益，如心衰（hf） 、pvd 和慢性肾脏病（ckd） 。此外， 他汀类药物也已经成为糖尿病这一主要的 cvd危险因素和冠心病 等危症的标准化治疗中不可缺少的一部分3。 虽然心血管疾病负担仍然很高，但其死亡率一直呈下降趋势， 这在很大程度上归因为循证医学，特别是降低危险因素的策略， 包括他汀类药物的使用。尽管他汀类药物的益处已经很明确，但 是仍有相当比例的患心血管疾病高危患者没有进行调脂治疗或停 止使用他汀类药物。无论是患者还是医生，对于指南依从性的提 高都可以进一步降低因 cvd所致的影响公众健康和医疗负担的危 害。 1 血脂、cvd 危险因素和他汀类药物 现代动脉粥样硬化的概念强调的是脂蛋白在动脉粥样硬化斑块 形成过程中的作用。其始动机制是低密度脂蛋白胆固醇（ldl）侵 入到在功能异常的血管内皮中。血管壁中的氧化低密度脂蛋白被 巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞。这一过程进一步刺激脂质沉积，激 化炎症级联反应，导致动脉粥样硬化斑块的形成。另一方面，高 密度脂蛋白胆固醇（hdl）促进胆固醇从富含脂质的巨噬细胞中转 运出来，并具有抗炎作用，从而抑制动脉粥样硬化的进展，使动 脉粥样硬化斑块消退4。不管在什么情况下，ldl 水平异常增高 或 hdl水平降低，动脉粥样硬化的进程就会加快，心血管疾病的 风险也会增加。 他汀类药物发挥其降低 ldl的效果，主要是通过抑制 hmgcoa 还原酶，该酶是介导胆固醇的合成的第一步骤甲羟戊酸合成的关 键酶。这类药物也可以轻度降低甘油三酯水平，可能是通过抑制 其在肝脏中合成和增强脂肪细胞中脂蛋白脂酶的活性5。他汀类 药物还可以中度升高 hdl。另外，他汀类的降脂外的特性也有助于 动脉粥样硬化斑块的消退，包括抑制炎症反应，改善血管内皮功 能以及抗凝作用6。 最早上市的他汀类药物是洛伐他汀，1987 年开始在临床使用。 此后，其他几个药物也相继上市。临床数据显示古老的他汀类药 物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀）可以使低密度脂蛋白降 低 25%39%，甘油三酯降低 8%12%，以及使高密度脂蛋白增加 6%8%。此后生产出的更强效的药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他 汀）可以是血脂降到更低的程度（降低 ldl的程度可高达 55%，降 甘油三酯可达 20%，高密度脂蛋白可增加 10%）7。 2 他汀与冠心病的预防 2.1 一级预防 由于动脉粥样硬化的早期即有脂蛋白的参与，所以在理论上讲， 有动脉粥样硬化危险因素而未发病的患者就开始用他汀治疗可以 避免 chd的发生。 woscops研究8（west of scotland coronary prevention study）和最近的 mega实验9都证实对胆固醇水平增高，但没有 mi或脑卒中病史的患者给予他汀治疗可以预防 chd的发生。这两 个研究合计总样本量超过 14 500例，经过 5年的随访，都证实普 伐他汀可以降低 mi的发生（woscops 研究为 31%，mega 研究是 48%） 和死亡率（woscops 研究为 32%，mega 研究是 28%） 。 jupiter研究10发现，在近 18000例胆固醇水平正常而 c反应 蛋白增高的健康人群中给予瑞舒伐他汀治疗可以降低心肌梗死的 发生达 54%，并使死亡率降低 20%。降脂治疗的指南11在 jupiter研究完成前就已经颁布，所以对于低危的患者进行 chd的 一级预防，ldl190 mg/dl 时开始他汀治疗。对于有 2个或更多的 危险因素的患者 ldl160 mg/dl时开始药物治疗。 2.2 二级预防 虽然对于健康的个体是否应该应用他汀进行 chd的一级预防的 争论仍在继续，但是他汀对于进一步预防冠心病事件的作用是不 容置疑的，并且已经彻底改变了冠心病患者的治疗策略，4s 研究 12（the scandinavian simvastatin survival study）第一个 证实了这一点。在此研究中，共入组了 4444例患有 chd的患者给 予辛伐他汀长期治疗，结果显示可以明显降低死亡率达 30%，减少 冠状动脉事件 34%。紧接着是 care实验13（the cholesterol and recurrent events） ，共入组了 4000例陈旧性 mi的患者，证 实普伐他汀降低 chd事件 24%。 大剂量的他汀治疗可以显著的降低冠心病患者的 ldl水平和动 脉粥样硬化进展的程度。tnt 实验证实这种获益在 ldl水平正常的 患者也可以看到。这个实验共入组了超过 10 000例患有 chd并且 ldl130 mg/dl的患者，大剂量的阿托伐他汀在预防 chd时间复发 方面明显优于低剂量组14。一个涉及 70 000例 chd患者，共 25 个实验的荟萃研究发现，无论开始治疗时血脂的程度，他汀类药 物治疗可以使心血管事件降低 25%，总死亡率降低 16%，包括那些 低密度脂蛋白基线水平低于 100 mg/dl的患者15。 3 他汀与脑血管疾病 他汀类药物除了可以使冠心病的风险大大降低，有很多证据也 证实他汀类药物对脑卒中一级预防治疗中的优势。 sparcl研究16是第一个前瞻性探讨他汀类药物对脑卒中/tia 二级预防的试验，认为他汀类药物（阿托伐他汀 80 mg/d）在无冠 心病的缺血性脑血管病/tia 患者中具有预防卒中复发的作用，但 还没有他汀类药物能降低没有冠心病的一般人群脑卒中发生危险 的作用。他汀类药物在缺血性卒中和 tia预防的中国专家共识 （草案）认为：他汀类药物是卒中一级预防和二级预防降脂治疗 中的主要药物，他汀类药物预防缺血性卒中获益的趋势与预防冠 心病事件获益的趋势一致。 lipid、care 和 woscops三个实验，共涉及 20 000例 chd患者， 其汇总数据显示普伐他汀治疗是减少了 22%脑中风的危险17。 tnt实验表明，与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量阿托伐他汀可 以减少 25%致命和非致命性脑中风发生率14。 指南建议对于脑血管疾病的一级预防降脂目标和他汀类药物开 始治疗的血脂水平与 chd一致。强烈建议对患有脑中风或 tia合 并冠心病的患者应使 ldl降至 100 mg/dl以下，对于有多种危险 因素的患者应降至 70 mg/dl以下。对没有合并 chd和高脂血症的 脑中风或 tia患者给予他汀类药物治疗以预防心血管事件的发生 是合理的18。 4 他汀与心力衰竭 对降脂治疗的这些临床试验进行回顾性分析显示，他汀类药物 可以使心衰的患者获益。最早显示出这样效果的临床数据来自于 对 4s试验的后期分析，对于患有冠心病，但没有心衰症状的患者， 辛伐他汀与安慰剂相比可以降低心衰症状发生率。对已有心衰症 状的患者，他汀类药物治疗可以使死亡率减少 19%19。tnt 试验 也证实在 10 000例患有稳定性冠心病的患者中使用大剂量的他汀 类药物（阿托伐他汀，80 mg/d）治疗可以使这些患者因心衰住院 率降低 26%，对于既往有心衰病史的患者可以降低住院率达 41%14。 但是，一些大型的前瞻性的随机试验并没有证实这一点。例如， corona试验共入组了 5000例患有缺血性心衰的老年病例，没有发 现使用瑞舒伐他汀可以减少心血管事件发生的危险20。gissi hf试验21通过对 4500例患有缺血性或非缺血性心衰患者的数据 进行分析也未发现瑞舒伐他汀可以改善心血管病的终点。 因为缺乏确凿的证据，所以现有的心衰治疗指南并没有强调他 汀类药物的作用。但是，所有的指南都推荐合并有心血管疾病 （如高脂血症、糖尿病和冠心病）的心衰患者血脂要达标。 5 他汀与心律失常 目前已有很多试验证实他汀类药物可以减少室性心律失常及房 颤的发生。madit数据显示，对于已患有冠心病和缺血性心衰 的患者，经常服用他汀类药物可以使室性心律失常和心源性死亡 降低 35%22。另一方面，对于非缺血性心肌病的患者，definite 试验一个亚组数据显示他汀类药物可以使除颤器减少 22%的非常规 放电，因心律失常引起的猝死降低 84%23。 hanna 等24观察 25 268 例左室射血分数低于 40%的患者，结 果表明接受他汀类药物治疗的患者房颤发生率低于未接受降脂治 疗的患者和无高脂血症的患者。并且这种效应明显大于血管紧张 素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂。该研究还证实他汀类药物的抗 心律失常作用独立于其降脂效应之外。 6 他汀与外周血管疾病 hps研究是最早证实他汀类药物治疗可以使外周血管疾病 （pvd）的患者获益的试验。在此试验中，共入组了 6700多例患 有 pvd的患者，使用辛伐他汀治疗中可以使 cvd事件减少 22%，非 冠状动脉血运重建减少 20%，而且这种获益与基线胆固醇水平无关 25。一些小样本，非随机研究也表明，对患有 pvd的患者给予 他汀类药物可以明显地改善其行走的能力和整体腿部的功能26。 这些获益都被定义为他汀类药物的多样性效应，因为这些发现都 与胆固醇的降低无关。 一部分小样本的随机试验，显示他汀类药物治疗可以改善 pvd 和间歇性跛行患者的整体行走能力，踝臂指数和跛行的症状。短 期（6 个月）给予他汀类药物治疗可以使患者无痛行走距离平均增 加 90米，无症状运动时间增加 1分钟27。 但是目前仍然缺乏大规模，多中心的随机试验来证实他汀类药 物的这种效果。由于 pvd是冠心病等危症，所以现有的指南建议 对所有患 pvd的患者应给予他汀类药物治疗，以预防 cvd事件， 并且 ldl应低于 100 mg/dl，高危的患者应低于 70 mg/dl28。 7 他汀与糖尿病 在早期降脂治疗研究中认为，他汀类药物糖尿病患者的心血管 事件减少。通过对 lipid、care 和 4s试验的荟萃分析发现，他汀 类药物可以使糖尿病患者冠脉事件减少 28%，脑卒中减少 32%，而 且与胆固醇的基线水平无关。因此，他汀类药物对于合并糖尿病 的 cvd患者获益更大29。 hps研究直接证实了他汀类药物可以降低糖尿病患者 cvd事件的 发生率。该研究共入组了约 6000例患有糖尿病的患者，使用辛伐 他汀治疗可以减少 22%的冠脉事件和脑卒中，与是否合并 cvd和基 线 ldl水平无关25。 cards试验30也证实了他汀类药物对于糖尿病患者进行 cvd一 级预防的有效性。该实验共入组了约 2800例糖尿病患者，这些患 者的胆固醇水平均正常，且既往没有 cvd病史。试验结果显示阿 托伐他汀可以使 chd事件降低 36%，脑卒中减少 48%，死亡率降低 27%。目前的临床指南推荐糖尿病患者应给予他汀类药物治疗使 ldl100 mg/dl。对于已患有 cvd的患者，不管血脂的基线水平如 何，ldl 应低于 70 mg/dl。 8 他汀与慢性肾脏疾病（ckd） 在 care试验31中，入组了 1700例合并有轻度肾功能不全的 冠心病患者，使用普伐他汀治疗可以使冠心病事件发生率减少 28%。但是，特别要提及他汀类药物并未能降低轻度慢性肾病患者 中风的发病率。患有中度 ckd患者心血管事件发生率比肾功能正 常或轻度异常的患者高 50%。最近一项涉及 26个试验，超过 25 000例不需透析的 ckd患者的荟萃研究显示他汀治疗可以明显降低 死亡率，而没有增加不良事件的发生32。但是，这些获益还不 能推广至终末期 ckd的患者。aurora 试验的研究结果显示瑞舒伐 他汀尽管使 ldl降低达 43%，但对冠心病，卒中及死亡率没有明显 的影响33。这可能与终末期肾病的患者开始降脂治疗的时间太 晚，已经无法改善其临床预后有关。指南认为 ckd的任何阶段均 为冠心病等危症，并建议 ckd患者 ldl100 mg/dl。如果 ldl基线 水平高于 130 mg/dl或终末期肾病（肾衰或临床指征为透析或肾 移植的患者）就应该开始他汀治疗34。 大量的数据已经证实他汀类药物无论是一级预防还是二级预防 都可以降低心血管疾病高危患者的发病率和死亡率。各种指南都 推荐在治疗冠心病、脑卒中、糖尿病、慢性肾病心衰、pvd 时使用 他汀类药物。然而，总体而言，他汀类药物治疗的依从性仍然不 理想，这与患者、医师和经济因素都有关系。为了使患者从这种 药物中获得最大的益处，医护人员仍需要做大量的工作以改善其 长期治疗的依从性。 参考文献 1 world health organization.the global burden of disease2004 updater.2008. 2 american heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee. executive summary： 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