免疫第七单元 细胞因子

第七单元 细胞因子 一、基本概念 细胞因子(cytokine，CK)是由活化免疫细胞和非免疫细胞(如某些基质细胞)合成分泌 的能调节细胞生理功能、参与免疫应答和介导炎症反应等多种生物学效应的小分子多肽或 糖蛋白，是不同于免疫球蛋白和补体的又一类免疫分子。 二、细胞因子的种类 根据来源最初将活化淋巴细胞产生的细胞因子称为淋巴因子(1ymphokine，LK)，将单 核-吞噬细胞产生的细胞因子称为单核因子(monokine，MK)。目前根据功能，可将细胞因子 粗略分为以下六类： （一）白细胞介素 白细胞介素(interleukin，IL)简称白介素，最初被定义为由白细胞产生，在白细胞间 发挥作用的细胞因子。虽然后来发现它们的产生细胞和作用细胞并非局限于白细胞，但这 一名称仍被沿用。目前已报道的白细胞介素有 18 种，摘要列表如下(表 6-7-1）。 表 671 白细胞介素(IL)及其主要生物学作用 ILs 主要产生细胞 主要生物学作用 IL-1 单核-吞噬细胞 血管内皮细胞 (1)促进 T、B 淋巴细胞活化、增生；(2)增强 NK 细胞和单核巨噬细胞活性； (3)刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热；(4)介导炎症反应 IL-2 活化 T 细胞(Thl) NK 细胞 (1)促进活化 T、B 细胞增殖分化；(2)增强 Tc 细胞、NK 细胞和巨噬细胞杀伤 活性；(3)诱导 LAK 形成，产生抗瘤作用；(4)作用具有沿种系谱向上的约束 性 IL-4 活化 T 细胞(Th2) 肥大细胞 (1)促进活化 T、B 细胞增殖分化；(2)诱导 Ig 类别转换，促进 IgE 或 IgG 类 抗体生成；(3)抑制 Thl 分泌 IFN-、TNF、IL-2 等细胞因子，下调细胞 免疫应答；(4)诱导活化 CD4+T 细胞分化为 Th2 细胞 IL-5 活化 T 细胞(Th2) 肥大细胞 (1)促进 B 细胞增殖分化，诱导 Ig 类别转换，产生 IgA 类抗体；(2)促进嗜 酸性粒细胞增殖分化 IL-6 单核一吞噬细胞 活化 T 细胞 (1)促进 B 细胞增殖分化，合成分泌 Ig；(2)促进 T 细胞增殖分化；(3)参与 炎症反应，引起发热 IL-8 单核一吞噬细胞 血管内皮细胞 (1)吸引中性粒细胞。嗜碱性粒细胞和 T 细胞作定向趋化运动；(2)激活中性 粒细胞、嗜碱性粒细胞，使之脱颗粒释放生物活性介质，增强炎症和过敏反 应 IL-10 活化 T 细胞(Th2) 单核一吞噬细胞 (1)抑制巨噬细胞功能，降低抗原呈递作用，减少单核因子生成：(2)抑制 Thl 细胞分泌 IL-2、IFN-、TNF- 等细胞因子，下调细胞免疫应答；(3) 促进 B 细胞增殖和抗体生成，上调体液免疫应答 IL-12 单核-吞噬细胞 (1)促进 Tc、NK 细胞增殖分化，增强其杀伤活性；(2)诱导活化 CD4+T 细胞 分化为 CD4+Thl 细胞(3)作用有种属特异性。 【历年真题解析】 1关于 IL-2 的生物学效应，错误的是(2001 ，2005) A.以自分泌和旁分泌方式发挥作用 B.促进 T 细胞和 B 细胞的增殖分化 C.增强 NK 细胞、单核细胞的杀伤活性 D.抑制 TH1 细胞分泌 IFN- E.诱导 LAK 细胞形成 答案：D 解析：IL-2 主要由 CD4+T 细胞产生， CD8+T 细胞也可产生。以自分泌和旁分泌方式发挥效 应。 主要生物学功能：（1）活化 CD4+和 CD8+T 细胞，促细胞因子产生；（2）刺激 NK 细 胞增殖、活化，诱导 LAK 细胞产生；（3）促活化 B 细胞增殖及产生抗体；（4）可激活单 核-巨噬细胞。 2.巨噬细胞产生的主要细胞因子是 (2001) A.IL-1 B.IL-2 C.IL-4 D.IL-5 E.IL-10 答案：A 解析：IL-1 主要由单核巨噬细胞，还有淋巴细胞、内皮细胞及角化细胞等也可产生。IL-2 主要由 CD4+T 细胞产生，CD8 +T 细胞也可产生。IL-4 主要由 T 细胞、肥大细胞产生。IL-5 主要由 T 细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生。IL-10 主要由 Th2 细胞产生；单核巨噬细 胞、细胞和上皮细胞也可产生。 （二）干扰素（interferon，IFN） 是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复 制的能力故称干扰素。根据来源和理化性质，可将干扰素分为 、 和 三种类型 IFN- / 主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，称为 I 型干扰素。IFN- 主要由活化 T 细胞和 NK 细胞产生，称为型干扰素。 两型干扰素生物学性能比较见表 672。 表 6-72 两型千扰素生物学性能比较 I 型干扰素（IFN-/） 型干扰素（IFN-） (1)抗病毒、抗肿瘤作用：诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白， 干扰病毒复制，抑制病毒感染或扩散；增强 NK 细胞、巨 噬细胞和 Tc 细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤破坏作 用；直接作用于肿瘤细胞，发挥生长抑制作用 (1)免疫调节作用：促进 MHC I 类和类分子表达，增强 NK、Tc 细胞的杀伤活性和 M 的抗原呈递能力；抑制 Th2 细胞分泌 IL-4、5、6、10 等细胞因子，下调体液免疫功能； 诱导血管内皮细胞表达粘附分子、分泌炎性因子促进炎症 反应 (2)免疫调节作用：与型干扰素类似，但作用较弱； 抑制成纤维细胞、上皮细胞和造血细胞增生 (2)抗病毒、抗肿瘤作用：与 I 型干扰索类似，但作用相对 较弱 （三）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 肿瘤坏死因子是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。1975 年 Garwell 等将卡介 苗注射给荷瘤小鼠，两周后再注射脂多糖，结果在小鼠血清中发现一种能使肿瘤发生出血 坏死的物质，称为肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子分为 TNF- 和 TNF- 两种，前者主要由 脂多糖卡介苗活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶病质素；后者主要由抗膨有丝分裂原激 活的 T 细胞产生，又称淋巴毒素。TNF-/ 为同源三聚体分子，主要生物学作用如下： 对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用；激活巨噬细胞、NK 细胞，增强 吞噬杀伤功能，间接发挥抗感染、抗肿瘤作用；增强 T、B 细胞对抗原和有丝分裂原的增 生反应，促进 MHCI 类分子表达，增强 Tc 细胞杀伤活性；诱导血管内皮细胞表达粘附 分子和分泌 IL-1、IL-6、IL-8、CSF 等细胞因子，促进炎症反应发生；直接作用或刺激 巨噬细胞释放 IL-1 间接作用下丘脑体温调节中枢引起发热；引起代谢紊乱，重者出现恶 病质。 【历年真题解析】 1能杀伤细胞的细胞因子是 (2003) A.IL-2 B.TNF C.干扰素 D.IL-4 E.IL-1 答案：B 解析：TNF- 能杀伤肿瘤细胞， IL-2 能促使 T 细胞增殖，干扰素能干扰病毒干扰复制，IL- 4 使 B 细胞活化、增殖，IL-1 能激活 T 细胞和巨噬细胞。 （四）集落刺激因子（colony stimulating） 是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段造血干细胞增殖分化，在半固体培 养基中形成相应细胞集落的细胞因子。主要包括：干细胞生成因子(stem cell factor，SCF)、多能集落刺激因子(multi-CSF，IL-3)、巨噬细胞集落刺激因子 (macrophage-CSF，M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-CSF，G- CSF)、粒细胞-巨 噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)。上述集落刺激 因子除具有刺激不同发育分化阶段造血干细胞增生分化的功能外，其中有些还能促进或增 强巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬杀伤功能。 （五）生长因子（growth factor） 生长因子是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。有些生长因子被直接命名为生长因子， 如转化生长因子-B(transforming growth factor-，TGF-)、表皮生长因子、血管内皮 生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因 子等。多种细胞因子都具有刺激细胞生长的作用，从这个意义上讲，它们也是生长因子， 如 IL-2 是 T 细胞的生长因子，TNF 是成纤维细胞的生长因子。有些生长因子在一定条件下 也可表现抑制活性。生长因子在免疫应答、肿瘤发生、损伤修复等方面有重要作用。 （六）趋化因子（chemokine） 趋化因子是一组由 7090 个氨基酸组成的小分子量的蛋白质(810 kD)。几乎所有趋 化因子分子的多肽链中都布 4 个保守的丝氨酸残基，并对白细胞具有正向的趋化和激活作 用。根据其氨基酸序列中丝氨酸的数量和位置关系，将其分为四大类或四个亚家族。第一 类称为 趋化因子，其近氨基端的两个丝氨酸残基之间被一个任意的氨基酸残基分隔，故 称 CXC 趋化因子；第二类为 趋化因子，其近氨基端的两个丝氨酸残基是相邻排列的，即 CC 趋化因子；第三类被称为 趋化因子，只有两个丝氨酸残基，其中一个位于多肽链的 氨基端，又被称为 C 趋化因子；第四类被称为 趋化因子，其氨基端的两个丝氨酸之间被 其他三个氨基酸残基分隔，即 CX3C 趋化因子。 三、细胞因子的共同特性 （一）理化特性 绝大多数细胞因子均为低分子量(30 kD)多肽或糖蛋白。多数细胞因子以单体形式存 在，少数如 IL-l0、IL-l2、M-CSF、TGF- 等以双体形式存在，TNF 为三聚体。 （二）产生和分泌特点 1多细胞来源 一种细胞因子可由多种细胞在不同条件下产生，一种细胞也可产生多种 不同细胞因子。如 IL-1 除由单核-巨噬细胞产生外，某些条件下 B 细胞、NK 细胞、成纤维 细胞、内皮细胞、表皮细胞等也可分泌 IL-1。 2自分泌或旁分泌 细胞因子通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)方式作用 于邻近细胞或细胞因子产生的细胞本身，即在局部起作用。少数细胞因子如 TGF-、IL-1 和 M-CSF 在高剂量时也可通过内分泌(endocrine)的方式作用于远处细胞。 3瞬时性 细胞内无细胞因子前体储存，接受刺激后从激活基因开始至合成、分泌，刺 激结束后细胞因子的产生随即停止。 4多数细胞因子由抗原或丝裂原激活的细胞产生，静止的细胞一般不产生细胞因子。 （三）细胞因子受体的种类及特点 细胞因子受体可分为胞外配体结合区、跨膜区和胞内区。根据细胞因子受体三个区域 eDNA 序列及氨基酸序列的同源性和结构特征，可将细胞因子受体分为：免疫球蛋白超家族 (IGSF)、造血细胞因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化性细胞因子受体。可 溶性细胞因子受体是细胞因子受体的一种特殊形式。 多数细胞因子受体是由两个或两个以上亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包 括一个特异性配体结合链和一个信号转导链。细胞因子功能的重叠性在很大程度上是由细 胞因子受体共用链所决定。目前已知，细胞因子共用链主要有 gpl30、GM-CSFR 链和 IL- 2R 链。gp130LIFR 为 IL-6R、IL-11R、OSMR、LIFR、CNTF(睫状神经营养因子)R 所共用； GM-CSFR 或 KH97(人)AIC2B(小鼠)为 IL-3R、IL-5R、GMCSFR 所共用；IL 一 2 受体 链(c)为 IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R 和 IL-13R 共用。 （四）作用特点 1.一种细胞可产生多种细胞因子，而几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细 胞因子。 2细胞因子通常以非特异方式发挥作用，即细胞因子对靶细胞作用无抗原特异性，也不 受 MHC 限制。 3细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力，只需极少量就能产生明显生物学效应， 即具有高效性。 4一种细胞因子可对多种靶细胞作用，产生多种不同的生物学效应，即具有多效性；几 种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞作用，产生相同或相似的生物学效应，即具有重叠 效应。 5细胞因子间可通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互控制、生物学效应的相互影 响组成细胞因子网络。表现为相互诱生、功能叠加、协同或拮抗。 四、细胞因子的生物学作用 （一）天然免疫效应 单核-巨噬细胞分泌的细胞因子具有强大的抗病毒、抗细菌感染作用。如 I 型 IFN、IL-15、IL-12 可抑制细胞合成 DNA 和 RNA 病毒复制的酶，从而干扰病毒复制，促进 NK 细胞增殖并增强其对病毒感染细胞的杀伤能力。TNF-、IL-1、IL-6 和趋化性细胞因子 可促进血管内皮细胞表达粘附分子，促进炎症细胞在感染部位浸润、活化和释放炎症介质。 （二）特异性免疫反应 大多数细胞因子具有上调免疫功能的作用。其中 IL-2、IL-12 和 IFN- 对 T 细胞功能 上调作用最强；IL-4、IL-5、IL-6 和 IL-10 对 B 细胞功能上调作用最强。有些细胞因子可 下调免疫功能，如 TGF- 可抑制造血干细胞、T 细胞、B 细胞、上皮细胞和内皮细胞的生 长，并可抑制巨噬细胞和 NK 细胞的吞噬和杀伤活性；IL-4、IL-l0 和 IL-13 可通过抑制巨 噬细胞活化和抑制 CD4+Thl 细胞产生 IFN-、IL-2 和 TNF- 等细胞因子的作用，下调细 胞免疫功能；IFN- 可通过抑制 CD4+Th2 细胞产生 IL-4、5、6、10 等细胞因子的作用， 下调体液免疫功能。 （三）刺激造血细胞增生分化 有些细胞因子可刺激造血干细胞或不同发育分化阶段的造血细胞增殖分化。SCF 和 MultiCSF(IL-3)可刺激早期多能造血干细胞增殖分化；GM-CSF 可