叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中的应用- 药物合成论文作业

叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中的应用 胺作为一类非常有效的药物官能团，存在于很多药物结构之中。但是伯胺及 仲胺活性高，容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性 反应。因此，在一系列有机合成反应中，氨基的保护与脱保护占有十分重要的 位置。 氨基的保护有很多方法，如甲酰化，卤代乙酰化，烷氧羰基化等。氨基甲酸 酯类衍生物作为保护基应用很广，由于烷氧羰基易于引入和脱除，作为氨基酸 的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物应 用更为普遍 1。其中，烷氧羰基化中的叔丁氧羰基（Boc）保护是一个广泛应用 于药物合成的方法，尤其应用于多肽合成中氨基的保护。 反应如下： CH3H3H3 OCZ+HNR1R2 CH3H3H3 OCNR1R2Z =-Cl ,-F ,-N 3 ,-OC-Bu-t ,et al. H+NR1R2 有机合成中常用来引入叔丁氧羰基保护基团之一是 Boc 酸酐（二碳酸二叔 丁酯）(Boc) 2O。一般来说，酸酐的活性比酰氯要低，需要用酸或者碱催化， 由于反应中生成酸，可以自动催化反应的进行，机理 2如下： (RCO)2+HNRR R-C-O-C-RONHRR NHRRO RCONRR+RCOOHo R-C-O-C-OR R=t-Bu 带有孤对电子的 N 进攻羰基碳原子，反应按 SN2 历程进行，中间经过一个 四面体过渡态。生成的氨基甲酸叔丁酯 t-Bu-CONRR对氢解、碱分解、肼解 等比较稳定，氨基的脱保护多在酸性条件下反应。 下面介绍几个叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中常见的应用实例： （1）N-甲基乙二胺是合成很多药物的中间体，如抗菌药二氟沙星、抗抑郁 药米氮平和抗生素利福平等的化学合成。由于同时存在易于发生氧化和取代等 反应的伯氨基和仲氨基，为了使分子能够进行单氨基化反应，需要对进行单端 基选择性保护，以叔丁氧羰基(Boc)最常见 3。部分反应步骤如下： NO O H (BoC) 2O,Et3NMeOHN N O O BocN 产物可以肼解得到 N-甲基乙二胺选择性 Boc 保护，而且反应条件温和，操作简 便，且产率也比较理想，成本较低，有望应用于其他不对称二胺化合物的选择 性 Boc 保护，适合工业化制备。 N O O BoC NH2NH2H2OMeOH N NH2BOCN （2）4- 氨基丁醛及其衍生物是一类应用广泛的中间体，主要作为合成药物 中间体异硫脲、胍、天然生物碱古液醇、以及许多生化试剂的合成前体等，在 医药、农药领域有着极其重要的应用价值，前景广阔 4。他的合成也可以用 Boc 保护活泼的伯氨基，第一步反应 5如下：NH O OH (Boc)2O OH O HNBoc 用此方法合成的叔丁氧羰基-4-氨基丁醛方法简便，收率较高，对以此为中间体 的其他有广泛用途的化合物的合成具有非常重要的意义。 （3）叔亮氨酸是一种非蛋白原的手性氨基酸，由于其叔丁基的空间位阻效 应和其疏水性，其在多肽药物尤其是某些抗肿瘤多肽药物多肽药物中的应用越 来越广泛。N 端保护叔亮氨酸日益成为合成这些多肽药物的中间体。叔亮氨酸 与(Boc) 2O 反应的方程式如下： (Boc)2O + t-Bu-CH-NH2COOH t-Bu-C-N-C-O-t-BuHOCOOH 这步反应很容易进行，研究者对之前文献报道的合成工艺，优化了反应溶剂和 反应条件。采用四氢呋喃一水体系，收率较常规方法收率大为提高 (90VS1633) 6，为叔亮氨酸应用于多肽药物合成提供了新的参考。 （4）下面着重介绍一下笔者做本硕博课题中实际应用到的此类反应。 阿贝卡星对庆大霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素耐药菌有强抗菌活性，是 继地贝卡星之后的新一代氨基糖苷类抗生素，与其它氨基糖甙类比较，对源于 葡萄球菌的各种非活化酶均比较稳定。卡那霉素 B 为阿贝卡星的合成原料，地 贝卡星是其重要的合成中间体。目前课题组已经研究了地贝卡星的新的合成工 艺，对于阿贝卡星的工业化生产提供了更加优化的工艺。因为卡那霉素 B 的 5 个氨基很活泼，进行转化之前必须首先对氨基进行保护，第一步反应 7如下： NH22OHONH2NH2OH OOOHHNH 2 (BOC)2,Na2CO3,i-PrOH,2O NHBococOHONHBocBocHNOH OOOHHBocHNKanmycin B 产 1 反应过程中产生酸，故需加入碱，使得反应向生成产物的方向进行，因此， 加入碳酸钠中和产生的酸。与传统意义上的三乙胺作为碱，既减少了环境污染 又稳定了收率。反应的最后叔丁氧羰基的脱保护可以用浓盐酸来实现，与很多 文献里介绍的三氟乙酸相比，原料廉价易得，大大降低了生产成本。 此外，从文献上还能查到许多此类反应应用于药物合成的例子，如具有良 好生物活性的 N-叔丁氧羰基哌嗪脲 8以及 -苯基-(2S)-N-叔丁氧羰基氨基酸乙 酯 9的制备等，说明了此类反应合成药物尤其是一些活性中间体时的重要意义。 从以上代表性药物的合成反应中可以看出叔丁氧羰基保护氨基的特点，反 应容易发生而且保护集团容易脱除，条件温和，原料易得，容易操作，产率也 比较高。正是由于这些优点，叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中应用十分广泛。 为很多的药物合成提供了可能。应该注意的问题是，针对不同化合物的氨基的 保护，要通过多次实验探究最佳的反应条件及溶剂，或者找到更好的催化剂， 进一步优化工艺,尽可能的节约药物合成的成本,这是很多科研工作者仍在不断努 力的方向。 主要参考文献： 1 2闻韧主编.药物合成反应 .北京：化学工业出版社，2002. 3郝梦安，李鸿波，王立平，等.N-Boc 单端基选择性保护 N-甲基乙二胺A.中 国医药工业杂志，2009,40（4）：257-258. 4Boudaiffa B, Cloutier P, Hunting D, et al. Science J,2000,287:1658-1659. 5柯桢，马楠，王筱平，等.叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基保护的 4-氨基丁酸的 合成Z,化学世界（增刊） . 6梁才，罗晨，周雅琼，等.叔丁氧羰基-叔亮氨酸的合成工艺研究A.医学与临 床研究,2011,19(3). 7乔仁忠，蔡岩，孙政军，等.阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法：中 国,2