危重病人的肠道功能障碍

危重病人的肠道功能障碍 天津市天和医院 任新生 课前问答： 是否危重病人的胃肠道应该得到充分的“休息”？ A.是 B.不是 长期以来，人们对肠道功能的认识偏重于营养物的消化、 吸收。通常所称“肠道功能障碍”是指肠消化、 吸收功能因各种原因产生了障碍，包括因大量小肠切除后的短肠综合征（short bowel syn-drome) 、 肠 吸收不良综合征（mala-bsorption syndrome) 、 肠蠕动过快而导致的腹泻、 假性肠梗阻（pseudo- obstruc-tion of intestine)或神经性肠麻痹引起的肠蠕动缓慢或消失、 慢性炎性肠病（chronic inflammatory bowel disease)等。 一般认为危重病人的肠道处于“休眠”状态，忽略了其在病人整体病生理过程中的作用。动物实验和 临床实践证实：肠道屏障功能障碍，肠内细菌、 内毒素易位是导致 MODS 和 MOF 的重要因素。肠道被称为 “器官的中心”，说明肠道功能正常的重要。近年来，肠功能已是判断危重病人预后的一个重要条件。在 临床实践中，病人能否耐受肠道饮食是判断肠道功能障 碍的一个实用标准。急性胃粘膜病变（acute gastic mucosa lesion. AGML)或称应激性溃疡（stress ulcer)，也是公认的胃肠功能障碍表现之一，当 前临床更多注意的是胃肠屏障功能（barrier fuction)，这是肠道所具有的特定功能。它是防止肠道细菌、 毒素易位的重要环节。如少量的细菌、 内毒素在进入全身循环前即通过门静脉入肝脏且很快被肝脏网状 内皮系统（RES）所清除；若部分细菌或毒素进入全身血液循环，血清白蛋白还可对之进行清除和解毒。 其中如脂多糖结合蛋白（LBP），杀菌通透性增加蛋白（BPI）和高密度脂蛋白等，均在此过程中起一定 作用。如肠腔内细菌过度增长或上述屏障作用和清除作用受损，即可发生细菌和内毒素易位，进而导致 TNFILPGPAF 等介质的失控性释放，引起 SIRS MODS甚至 MOF。 一、导致危重病人肠道功能障碍的因素 1、肠内细菌感染及细菌过度繁殖 肠道内细菌达 500 余种，其形成了既互相依赖有相互制约的微生物环境，具有相对稳定性。肠道常驻菌群， 特别是定植于上皮表面的粘菌群的排他性，使外籍菌难以在肠道内定植，一旦微生态平衡发生紊乱（使用 抗生素肠梗阻等原因），优势繁殖的细菌（一般是革兰氏阴性杆菌）便有可能突破粘膜屏障而易位。最 常发生易位是需氧肠道菌，如大肠杆菌克雷伯菌属变形杆菌，其次是革兰氏阳性球菌（如肠球菌）或 真菌，如白色念珠菌。专性厌氧菌如双歧杆菌类杆菌很少易位。厌氧菌在肠道中的数量最多，不但能抑 制需氧菌和真菌的过度生长，而且能阻止它们粘附和定植于上皮细胞，在维持微生态平衡方面起到重要作 用。 2、肠粘膜缺血 肠壁血流灌注不足（如创伤休克长期禁食等）继而产生细胞缺氧缺血后再灌注损伤，ATP 利用 受损；高分解状态时，局部产生的细胞因子与氧自由基能导致肠粘膜损伤，肠粘膜损伤后，将有更多的细 胞因子产生，甚至缺血后再灌注后，也能较长时间地产生细胞因子。细胞因子的产生可能导致 SIRS 或 MODS。 3、肠上皮通透性增加 肠粘膜上皮细胞细胞间紧密连接和菌膜三者构成肠道的机械屏障。粘膜上皮细胞更新很快，肠绒毛 隐窝处新生的细胞不断向绒毛顶端移动，以取代衰老凋亡的上皮细胞。上皮细胞之间靠高电子密度的接合 物紧密地连接，能不断防止不需要的物质进入细胞间隙。整个上皮位于基底膜上，其下方是固有层。菌膜 是指在上皮细胞特异性受体的吸引下，定植于肠道的常驻菌有序地嵌入上皮细胞间，形成有层次的结构。 菌膜中有相对稳定的构成比称为膜菌群（membrane flora)与流动性较大的腔菌群（lnminal flora)不同。 在粘膜表面和肠腔之间的过度地带，还有一层粘蛋白（粘液层），粘液的流动加上肠管的蠕动起着冲刷作 用，驱使肠内容物不断向远端推进，阻止细菌滞留和粘附于粘膜表面。移位的细菌必须穿过粘液层，绒毛 上皮及固有层方能进入肠外组织。胃肠道的分泌细胞还能分泌具有杀菌作用的胃酸溶菌酶肠道蛋白分 解酶等物质。 4、肠道营养缺乏与肠粘膜萎缩 肠道营养缺乏可致粘膜变薄，功能下降。后来又发现人类的肠粘膜尤其是胃肠道的下部，其生长和正 常生理功能的维持主要依赖肠腔内的营养物质。肠腔内营养物质缺乏将导致肠粘膜萎缩，特别是结肠粘膜 萎缩，其直接结果就是细菌易位和脓毒病，因此目前提倡尽量缩短对患者的禁食时间，过去认为危重患者 胃肠道处于瘫痪状态，然而事实上处于瘫痪状态的仅仅是胃和一部分结肠，小肠和另一部分结肠仍然保持 活动，因此不断地通过肠道提供营养是可行的。如果放置的喂养管道穿过麻痹的胃部，达到小肠就可以达 到实施肠内营养的目的。终止肠道营养摄入会带来如下不利后果： 唾液和消化道分泌的抑制； 胃肠道运动的抑制和内脏血液循环的抑制； 增加了潜在致病微生物的毒性； 有益菌群的减少和以抑制； 小肠粘膜的萎缩； 增加细菌易位的机会； 减少了多种抗氧化剂的提供，增加了发生 SIRS 的机会。 二、细菌毒素易位 1、肠粘膜屏障功能受损 正常情况下，肠粘膜上皮细胞结构完整，可防止细菌内毒素等微小粒子由肠腔通过上皮细胞移行到 肠腔外，如果由于肠粘膜缺血及再灌注损伤肠粘膜通透性增加，上皮结构破坏，从而损害了肠壁的屏障 功能，使细菌和内毒素自肠道易位。 2、肝脏网状内皮系统（RES）功能受损 正常情况下，肝脏 RES 占 RES 的 80%-90%，脾脏占 5%-10%，肺肾和其它 RES 组织，如肠道淋巴组织 等仅占很少。一般门静脉中可见少量肠源性内毒素，但很快被肝脏 RES 清除。当细菌内毒素进入肝脏后， 肝脏的枯否氏细胞和内皮细胞即吸收内毒素或进行细胞摄粒作用，此摄粒作用或通过受体依赖机制或通过 受体非依赖机制（吞饮作用）。在受体依赖机制：免疫复合物或病原体粒子结合于补体 C3 或 Fc 受体。如 单独结合于某一受体可产生少量吞噬作用，如与两者均结合则可协同诱导，快速吞噬作用。 C3 或 Fc 受 体数目多少与肝脏对这些结合于受体上的粒子的清除能力有关。 实验研究证明：烧伤、创伤、外科手术甚至麻醉后均可见 RES 受到抑制。在肝硬化、暴发性肝功能衰竭、 阻塞性黄疸和肝移植术后，也可见 RES 受损，从而导致细菌和内毒素易位而致严重后果。 3、免疫功能受损 机体免疫功能受损可增强细菌、内毒素的易位过程，而细菌易位的过程又可促进全身免疫功能障碍。 细菌和内毒素易位与免疫抑制间关系的证据：肠道内毒素抑制非特异性和特异性 T 细胞，继而移行 到全身淋巴系统，包括脾脏；IgA 是防止细菌粘附于肠上皮细胞，避免其入侵导致细菌易位的重要机制 之一。如将内毒素攻击大鼠，可见其分泌型.IgA 明显下降，而粘附于盲肠壁细菌显著增加，表明内毒素 诱导的细菌的异位，部分是由 IgA 分泌减少引起；内毒素是刺激巨噬细胞单核细胞释放 TNF、IL1 和 PGE，有力的激活剂，这足以诱导长期免疫抑制状态；将激活 E-coli 注入门静脉比等量 E-coli 注入 全身更易导致机体免疫抑制，故肠源性细菌、内毒素易位与获得性细胞免疫功能损伤者有着密切关系。 三、肠道细菌与毒素易位的防治 1、选择性消化道去污术（Selective decontamination of digestive tract SDD) 20 世纪 80 年代，荷兰医生 Stoutan-beek 根据范迪魏（Van Der Waaij)早年提出的“定植抗力” （colonization resistance)和“去污染（或清洁）学说”，而提出了 SDD 做为预防严重感染的重要综合 措施之一。SDD 即使用窄谱、肠道不易吸收的抗生素，如新霉素、多粘菌素 B、氟哌酸、二性霉素 B、复 方新诺明、妥布霉素等。动物实验证明：多粘菌素可明显降低血浆的 TNF 水平和组织 TNF- M RNA 表达。 2、乳果糖： 乳果糖是一种合成的双糖，因肠道内缺乏一种特殊酶将之裂解成单糖，故在肠道内不被吸收，其对非 致病性“糖分解细菌”如乳酸杆菌起着基质作用，它通过发酵转化为低分子量的有机酸如乳酸对结肠粘膜 极其功能起着良好作用，它可以作为结肠细胞的营养品促进“糖分解细菌”的生长，减少了蛋白水解致病 菌群，降低结道 PH，促进肠蠕动。有研究表明，乳果糖还有直接对抗内毒素作用，降低内毒素水平并能 限制非特异免疫系统过分激活，抑制枯否氏细胞释放炎性介质，降低巨噬细胞对内毒素反应所产生 TNF。 3、乳酸杆菌 乳酸杆菌是肠道菌群的重要组成部分，对抵抗肠道细菌易位起很大作用。乳酸杆菌是具有免疫调节作 用，促进肠道内抗体的分泌等。乳酸杆菌的这些作用有菌株特异性。Sato 研究表明，L.casei 对巨噬细胞 的激活反应作用最强。Perdigon 等报道乳酸杆菌菌株不同，肠道内分泌 IgA 的量也不同，口服乳酸杆菌 可明显增加小肠和盲肠内的乳酸杆菌菌群，同时肠杆菌科细菌数则减少，从而防止肝损害和细菌易位。 4、中药 正常情况下，肠的蠕动可有清洁肠道的作用，经常保持小肠内仅有较少的细菌，一旦肠的蠕动障碍和 肠梗阻，此时肠内细菌特别是革兰氏阴性需氧菌大量增加，从而大大增加了细菌易位率。中药大黄为清热 泻下药材，性味苦寒，具有清除邪热、促进通便、活血化淤等作用。国内一些学者证实大黄不但能促进肠 蠕动、增加在肠系膜血流量等作用，还有利于清洁肠道和抑制多种致病菌的作用，提示大黄杂防止肠道细 菌异位有重要的作用。 5、尽早肠道营养 经胃肠道进食摄取营养较全面，是防止肠粘膜萎缩和通透增高的重要因素，此外肠道营养也是保持肠 粘膜屏障功能和免疫活性，进而防止细菌和内毒素易位的重要因素。如果长期禁食除可致肠粘膜萎缩和通 透性增高，以及肠道屏障