原发胆囊癌的诊治

原发胆囊癌的诊治 原发性胆囊癌恶性程度高、早期诊断困难并且根治机会少，预后差。随着分子生物学 与现代影像学技术的发展，临床对胆囊癌的诊治水平有了较大的提高，但总体疗效仍不能 令人满意。 1 胆囊癌的诊断现状 胆囊癌缺乏特异的临床表现，常被既往胆囊癌或肝脏疾病的表现所掩盖，一旦临床体征 出现，已是中晚期。作者所在院 1956-1999 年共收治 699 例胆囊癌患者，89.6%以上腹痛、 不适为主诉，继而出现黄疸、体重减轻等症状；有 34.3%的患者查体时可触及胆囊包块， 黄疸发生率为 38.8%；有 45.8%的患者体重明显下降。以上表现多为肝胆系统疾病所共有的 症状体征，而且一旦出现常常已发展到胆囊癌中晚期，故对有上述临床表现患者要考虑到 胆囊癌的可能性，须做进一步检查。对无黄疸的腹部肿块，仅有上腹部疼痛和/或不适者应 全面检查，以免误诊，错失治疗的最佳时机。 随着影像学检查的发展，胆囊癌的诊断率已有提高，并能从胆囊的良性疾病中鉴别出 早期胆囊癌病例，手术的诊断率也有提高。从目前资料来看，在各种影像学检查方法中， 仍以 B 超检查对胆囊癌的诊断率最高，其诊断率在 80%左右。由于 B 超检查简便、无创、 经济，20 世纪 80 年代以来广泛应用于医学诊断中，B 超检查在胆囊癌的早期诊断中积累 的大量资料越来越受到人们的重视。胆囊癌 BUS 诊断类型被分为 4 型： 型为隆起型； 型为壁厚型；型为混合型；型为实块型。上述分型方法目前已被做为首选方法应用 于胆囊癌的临床诊断，尤其是对胆囊隆起样病变的动态观察更具有独特的优势。由于 BUS 易受腹壁肥厚及肠道积气等因素的影响，对早期胆囊癌的检出受到限制，若合并充满型胆 囊结石或胆囊萎缩则更难判定胆囊壁情况。此外诊断的准确率与检查者的技术及 B 超机型 也有一定的关系。内镜超声检查(EUS)采用高频探头隔着胃或十二指肠对胆囊进行扫描，能 判定胆囊壁各层结构以及肿瘤浸润的程度，有助于分期并指导手术治疗，可极大提高胆囊 癌的早期诊断水平。国内少数医院已开展了此项技术。 CT 检查技术出现后，提高了术前诊断率，尤其对肿瘤的形态、部位、大小和良恶性的 判别及肝脏与淋巴结转移方面更显优势。对于胆囊癌术前分期以及确认手术可行性和其他 治疗措施的选择具有重要的决策意义。胆囊癌的 CT 表现可分为肿块、腔内和厚壁三型。另 外，螺旋 CT 检查借助肿瘤被造影剂染色的深浅度变化与周围脏器的对比从而获得早期胆囊 癌局限性增厚图像，尤其对合并结石及胆囊萎缩改变者，该方法对观察胆囊壁的早期改变 方面明显优于超声检查，弥补了超声检查的不足，应当作为继 US 或 EUS 检查之后的进一 步检查方法。磁共振胆胰管造影(MRCP)无创、且不需造影剂，借助胆汁和胰液成像其图像 更清晰，不受胆道梗阻与否的限制，诊断率高。 除上述方法外胆道子母镜可直接导入胆囊观察病变，经皮肝胆道镜检查(PTCCS)，经皮、 肝胆囊双重造影(PTDCC)，B 超选择性胆囊动脉插管造影等方法已有用于胆囊癌诊断的报道。 因条件限制，临床上开展为数不多，一般 Nevin期以上病例并不需要借助该项诊断技术。 直接取活检或取胆汁查找癌细胞，术中快速病理检查可提高早期诊断率，并可指导手术方 法。肿瘤标志物临床广泛应用于肿瘤诊断，但迄今为止尚未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤 标志物，故肿瘤标志物检测只能结合临床具体分析，仅作为诊断胆囊癌的参考。恶性肿瘤 常用标志如广谱肿瘤标志物 DR-70 可在 20 多种肿瘤患者的血液中检出，阳性率在 90%以上， 对肝胆肿瘤的敏感性较高。 安徽济民肿瘤医院 刘教授介绍，肿瘤相关糖 链抗原 19-9(CA19-9)和癌胚抗原 (CEA)在胆囊癌病例中有一定的阳性率，而且与升高程度和 病期相关，对诊断有一定帮助，尤其是在术前对良恶性病变鉴别困难时可作参考。临床实 践中发现检测胆囊内的肿瘤标志物较血液中更为敏感，联合检测能显著提高术前确诊率， 故术前应采集胆汁做胆囊癌的检测。虽然收集胆汁属于侵入性检查，尚无法广泛应用，但 可作为一种考虑，重要的是需借助现代生物学发展，深入研究开发适应于临床的新指标。 提高早期诊断水平是提高胆囊癌疗效的基础，一般认为，Nevin或期的病例可归于 早期胆囊癌，资料中早期患者只占到 89%(62/699)，且部分还是以胆囊结石等良性病变施行 手术后被病理检测证实为胆囊癌的患者。而术后观察得以长期生存者，主要是那些以良性 病变行胆囊切除术后病检确诊的早期胆囊癌病例，有些中晚期病例虽然施行了扩大切除术 但仍未能延长生存期，表明早期诊断是关系到胆囊癌预后的首要问题。要提高早期诊断率， 需对胆囊癌高危人群进行密切监测，普及影像学检查，结合肿瘤标志物检测，重视胆囊癌 前病变的诊治。胆囊癌的误诊是临床工作中不可忽视的问题，有报道的术前误诊率达 27.5%(128/465)。误诊原因除了临床表现不明确外，检查方法所致的影像学检查诊断率低值 得注意。误诊的 128 例术前均做了 B 超检查，误诊的疾病包括结石性胆囊炎、肝癌胆管癌、 胰头及壶腹部肿瘤等。 中国生物治疗网 杨教授特别指出，影象学检查 失准的原因可能是：1 超声检查重视了胆囊结石、肝癌等常见病而忽略发病率相对较低的 胆囊癌；2B 超未显示瘤体；3 患者表现以转移瘤为主；4 超声检查设备不良。要减少误诊， 必须提高对原发性胆囊癌的重视程度，对可疑患者能够充分利用已有的影像学检查条件， 结合临床表现综合分析。 2.胆囊癌治疗现状:胆囊癌的手术治疗经历了 100 余年不断改进和完善的历史，资料表明目 前在确诊的胆囊癌病例中仅有 20%-30%患者可施行根治性切除术。我院自 1956 年至今在剖 腹探查手术占 44.7%的基础上，胆囊癌手术率及切除率均有所提高，近 10a 来尤为明显。 1995 年至今手术切除率(59.1%) 是 20a 前的 2 倍。有些不能切除的病例近年来也积极采用了 多种不同的姑息治疗术式，避免单纯剖腹探查，对于缓解症状、提高生存质量起到一定的 积极作用,这与检查方法的发展及手术技巧提高有关。当前胆囊癌的外科治疗其目的应致力 于长期存活问题，而非简单切除肿瘤。胆囊癌手术方式的选择取决于肿瘤的临床病理分期， 传统认为对 Nevin 、期行单纯胆囊切除术已足够，期可行包括区域淋巴结清扫和肝 楔形切除在内的根治性胆囊切除术，、期病例已无手术价值。胆囊癌绝大多数是在其 他胆道良性病变手术时被偶然发现，近年术前确诊的胆囊癌病例逐渐增多，加上对胆囊癌 转移方式研究的深入，随之对胆囊癌的经典手术原则提出了新的观点。首先，一些学者的 实践证明，对 Nevin、 期病例行包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治术的长期生存率显 著优于单纯胆囊切除术，故强调包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治术的重要性。因为胆囊 癌一般有极早的淋巴结转移，并且早期发生肝脏转移的也不少见，因而尽管是早期病例， 也有根治切除的必要。目前基本认可的学术观点是：术前确诊为胆囊癌者应做根治性手术， 因良性病变行胆囊切除后病检确诊为胆囊癌者，若为 Nevin 期不必再次手术，如为 Nevin 期应当再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。其次，对于 Nevin、期 的病例有作者主张行扩大切除术，即在清扫肝十二指肠韧带淋巴结，胰十二指肠后上淋巴 结、腹腔动脉周围淋巴结和腹主动脉下腔静脉淋巴结的同时做肝中叶、扩大右半肝或肝三 叶切除，必要时加做邻近浸润转移脏器部分切除，甚至加做胰头十二指肠切除术。因此认 为决定预后的主要因素是病程，对于病程分期不明确的患者手术范围一再扩大，其必要性 和预后尚需商榷，另外对于 Nevin期患者，手术未必能提高生存率。作者认为由于病情 的多样化对所谓晚期患者不能一概而论，应针对不同个体作出选择，如有些位于肝床面的 胆囊癌在早期就发生了肝脏浸润转移而无淋巴结转移，临床病理分期已属晚期但经根治性 胆囊切除术也可获得良好效果。更为常见的是因淋巴引流途径多，虽无脏肝转移但淋巴结 已达第三站的病例，这时虽然比前述病例转移早，但治疗效果却明显要差，有报道表明近 年扩大切除术治疗胆囊癌在某些病例中取得较好疗效，然而客观的评价其实用意义仍需长 期临床实践的证实，毕竟这些手术创伤大、并发症多、死亡率高，故应谨慎选择。近年国 内外报道资料显示，LC 手术发现的胆囊癌以及 Trocar 切口种植癌预后更差，与 OC 手术后 报告胆囊癌处理有明显不同，应引起注意。 3 辅助治疗的现状: 胆囊癌是一种临床生存期较短、死亡率较高，治疗上甚为困难的恶性疾 病。目前胆囊癌整体治疗并不理想，5a 存活率在 5%以下，主要原因在于误诊率故高。近 几年我们一组 34 例胆囊癌的手术治疗，病程至中晚期的就占 85 3%，因此，开展胆囊癌 外科综合治疗是当今研究和治疗水平基础上的必然选择和发展方向。 为防止和减少局部复发，辅助治疗也是不可忽视的方面，一些欧美学者主张将放疗作为胆 囊癌的辅助治疗。国内已有少数报道资料，认为术前放疗可部分提高手术切除率，不会增 加组织脆性并可减少术中出血。术中放疗的优点在于定位准确，可减少或避免正常组织器 官受放射损伤，该方法对不能切除的 Nevin 期患者有一定的疗效。放疗是最被认可的辅 助治疗手段，放化疗结合使用不仅可以控制全身转移，且放疗的疗效可以被一些放射增敏 剂如 5-Fu 的使用而改善。胆囊癌的化疗应用尚不广泛，迄今为止仍缺少系统的研究和行之 有效的化疗方案，学术界目前正进行 5-Fu、左旋咪唑与叶酸联合治疗的研究，可望有良好 的疗效。通过门静脉注入碘化油，使其微粒充分进入肝脏毛细血管床内，起到局部化疗和 暂时性阻断肿瘤扩散途径的作用也取得了一定效果，为无法切除的胆囊癌伴有肝转移的患 者提供了可行的治疗方案。解放军第 458 医院生物治疗中心杨博士 WWW.458SWZL.com 认 为，利用各种生物反应调节剂如干扰素、白介素等提高机体免疫力，改善症状，延长生存 期，提高生存质量，该方面的应用研究有着广泛的前景。 原发性胆囊癌的综合治疗:胆囊癌恶性程度高,早期诊断困难,根治性切除率低, 预后极差。虽 然手术治疗方式不断改进,但总体疗效仍不能令人满意, 目前 5a 生存率为 3%-5%。因此外科 综合治疗的开展仍不失为改善其预后的一种较佳选择。 1.手术治疗: 目前胆囊癌的治疗仍以手术切除为首选方法,但仅有 20%-30%的胆囊癌患者能够获得根 治性手术切除2,3。手术的疗效主要取决于癌肿的生物学特性和临床分期,也与手术方式的 选择有密切的关系。传统的观点是:根据临床分期，对 Nevin、 期的病例行单纯胆囊切 除术已足够, 期可行包括区域淋巴结清扫和肝楔形切除在内的根治性胆囊切除术,而、 期病例已无手术价值。过去胆囊癌绝大多数是在其他胆道良性病变手术时意外发现,近年来, 随着术前确诊的胆囊癌病例逐渐增多,加上对胆囊癌转移方式研究的逐渐深入,对胆囊癌的手 术原则提出了新的观点。 一些学者的实践证明,对 Nevin、 期病例行根治性胆囊切除术的长期生存率显著优 于单纯胆囊切除术,故强调包括肝楔形切除术在内的胆囊癌根治术的必要性。因为胆囊癌可 有极早的淋巴结转移,并且早期发生肝脏转移的也不少见,因而早期病例行根治性切除也有必 要，包括完整的全胆囊切除、2.0cm 的胆囊床肝楔形切除以及区域淋巴结的清扫。区域 淋巴结是指胆囊三角区内、肝十二指肠韧带内、肝管与血管旁以及十二指肠和胰头后方的 淋巴结。作者的经验是:对术前确诊为胆囊癌者应行根治性胆囊切除术;因良性病变行胆囊切 除,术后病理检查意外发现胆囊癌者, 如为 Nevin 期不必再次手术 ,如为 Nevin 期应当再 次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。其次,对于 Nevin期和期的病例有学者主 张行扩大的胆囊癌根治性切除术,该手术的切除范围和术式目前尚无统一规范,应根据不同情 况选择不同的手术方式。一般认为,其范围除根治性切除胆囊外,主要包括肝脏部分切除、肝 外胆管切除、胰头十二指肠切除、腹主动脉旁淋巴结清扫、部分结肠及门静脉和肝动脉切 除加重建术。 但是,决定胆囊癌预后的主要因素是病期, 手术范围的一再扩大也难以达到根治的目的,对 Nevin 期患者的预后也未必能得到明显改善。由于个体差异,笔者认为对所谓晚期患者不 能一概而论,应针对不同病例的实际情况作出合适的个性化选择,如有些位于肝床面的胆囊癌 很早就发生了肝脏浸润转移而无淋巴结转移,已属临床晚期,但经根治性胆囊切除术可能取得 良好的效果;因淋巴引流途径广泛,无肝脏浸润和转移但淋巴结已达第三站的病例,其手术疗 效却很差。虽然近年来有学者报道扩大根治切除术治疗胆囊癌在某些病例中取得了较好疗 效,但其合理性仍需长期的临床实践和大样本病例的随访结果来检验,毕竟扩大的胆囊癌根治 性切除术临床还存在并发症多、死亡率高等问题,选择时还应谨慎。 对于伴有阻塞性黄疸、全身情况差而难以耐受根治性手术的患者,可施行姑息性手术,包括:姑 息性胆囊切除术;胆道内、外引流术;内窥镜括约肌切开, 胆总管内置管引流或置入金属支架 管;PTCD;肝、胆管空肠吻合术及 U 管引流。姑息性手术对缓解症状和改善预后有益。 近年来,微创外科迅速发展,LC 手术发现的胆囊癌病例逐渐增多,有的发生了套管针孔种植 转移, 因此 ,对术前可疑胆囊癌者,应慎行腹腔镜术;对腹腔镜胆囊切术后病理报告为胆囊癌者 , 若术中曾发生胆囊破损和胆汁外溢,为了防止局部复发、腹腔和操作孔种植,应立即再次开腹 行胆囊癌根治术加作局部操作孔整块切除术。 2 放射治疗 为防止和减少局部复发,欧美一些学者主张将放疗作为胆囊癌的辅助治疗9 。有学者对 一组胆囊癌进行了总剂量为 30Gy 的术前放疗,结果发现接受术前放疗组的手术切除治愈率 高于对照组,而且不会增加组织的脆性和术中出血量。但由于在手术前难以对肿瘤的大小和 所累及的范围做出较为准确的诊断,因此, 放疗的剂量难以控制。而术中放疗对肿瘤的大小及 其所累及的范围可做出正确的判断,具有定位准确、减少或避免了正常组织器官受放射损伤 的优点。笔者的经验是：术中一次性给予肿瘤区域 20Gy 的放射剂量, 时间 10-15min,可改善 患者的预后。临床上应用最多的是术后放射治疗,手术中明确肿瘤的部位和大小,并以金属夹 对术后放疗的区域作出标记,一般在术后 4-5wk 开始,外照射 4-5wk,总剂量 40-50Gy。综合各 家术后放疗结果报道,接受术后放疗的患者平均生存期均高于对照组,尤其是对于 Nevin 、期或非根治性切除的病例,相对疗效更为明显。近年亦有通过 PTCD 的腔内照射 与体外照射联合应用具有一定的报道效果。 3 化学治疗 胆囊癌的化疗仍缺少系统的研究和确实有效的化疗方案,已经使用的化疗方案的效果并不 理想。笔者