卵巢癌研究新进展

卵巢癌研究新进展 卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌 而列居第三位。其中上皮性肿瘤占原发性卵巢肿瘤的 50%70% ，其恶性类型占卵巢恶性 肿瘤的 85%90%。 手术和化疗可以治愈大多数初期患者，但不能挽救很多晚期患者的生命。卵巢癌对顺铂比 较敏感。而靶向治疗（如抗血管生成药物或聚 ADP-核糖聚合酶抑制剂）等也可以提高患 者生存率。 流行病学和遗传学 全球每年有 220000 名妇女患有上皮性卵巢癌。在英国，每年 7000 名女性患该病（4200 人死亡）；在美国，每年 22500 名女性患该病（14000 人死亡）。流行病学研究结果显示 女性在不排卵的状态（如口服避孕药）卵巢癌的发病率明显降低。 组织病理学和分子病理学 卵巢癌组织类型主要有交界性肿瘤、浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌。近 10 年来，为了提高卵巢癌的治愈率，人们提出了新的分类方式，将卵巢癌分为 I 型和 II 型。I 型为低级别肿瘤，包含 BRAF，KRAS ，PTEN 基因突变的内膜样，黏液性，透明细胞癌。 II 型肿瘤是高级别浆液性和癌肉瘤，包含 p53， BRCA1 和 BRCA2 基因突变。同时， NOTCH 和 FOXM1 信号通路与卵巢浆液性癌病理生理机制有关。 多数上皮性卵巢癌患者为高级别浆液性癌、子宫内膜样癌和其他高等级未分化类型，常伴 有 p53 基因表达异常。虽然这些肿瘤均由卵巢表面上皮发展而来，但几乎所有 BRCA1 和 BRCA2 突变的卵巢癌均为高级别浆液性癌。然而，这种分类目前尚未应用于临床。 有研究发现，低级别浆液性卵巢癌对细胞毒药物和激素类药物反应性低。在这类肿瘤中， BRAF、KRAS、PI3KCA 基因突变非常普遍，但是这些突变在有效治疗患者中经常缺失。 因此，这些分子生物标志物不能用来指导治疗。 有研究发现，透明细胞和低级别内膜样上皮性卵巢癌中 ARID1A 基因频繁突变。而在 1/3 病例中，PIK3 基因发生突变。 黏液性癌通常可以在疾病早期被诊断出来。通过细胞角蛋白 CK7 和 CK20 免疫组化的应用， 研究人员发现晚期黏液性癌发病率明显减少。同时，几乎所有黏液性癌都出现了 KRAS 突 变与 HER2 基因扩增。 现状 因腹痛、腹胀而就诊的卵巢癌患者容易被误诊为肠易激综合症。英国国家卫生与临床优化 研究所（NICE）推荐这类女性（尤其是 50 岁以上患者）应进行血清癌抗原 125（CA- 125）检测，排除卵巢癌可能。当 CA-125 增加时，患者应进行进一步的盆腔超声检查。 BRCA1 或 BRCA2 突变型女性上皮性卵巢癌的发生率为 4060%。因此，如果 BRCA 突 变女性没有生育需求，输卵管-卵巢切除术是比较好的选择。 外科手术 卵巢癌手术是为了确定组织病理学诊断，消除尽可能多的癌症组织，并建立 FIGO 分期。 手术包括子宫切除术，双侧输卵管-卵巢切除术，肿瘤和网膜切除术。基于手术分期，淋巴 结清扫是必要的，但并没有试验显示广泛腹膜后淋巴结清扫能提高患者生存率。 细胞毒性化疗 卵巢癌早期（其中包括约 20%的上皮性卵巢癌）细胞毒性化疗能提高患者生存率。但根据 期卵巢癌患者长期随访结果，研究人员发现细胞毒性化疗方案也应该用于 3 级或透明细 胞癌；2/ 3 级，IB 期；1 3 级，1C 期卵巢癌患者的治疗中。 全世界，含顺铂化疗方案已经被使用了近 40 年。有研究发现，当紫杉醇与顺铂联合用药 时，患者生存率也明显提高。因此，卡铂联合紫杉醇的治疗方案也被用于治疗卵巢癌患者。 复发 有几种方法可以检测卵巢癌是否复发。复发性卵巢癌早期一般出现 CA-125 浓度高于正常 上限一倍，但无影像学或其他临床证据。CT 扫描可能检测出卵巢肿块。因此，医生应为 卵巢癌患者做好随访工作。复发后，大多数患者会接受二线化疗方案，也可能考虑二次手 术。 在二线化疗时机选择的研究中，研究人员随机对仅 CA-125 升高或有临床症状的复发患者 进行化疗。研究发现由于 CA-125 浓度上升而采取的早期干预不但不能提高患者生存率， 而且会影响患者的生活质量。 卵巢癌晚期患者的无进展生存期（PFS）平均为 18 个月。大多数复发性卵巢癌对顺铂敏 感。有研究显示铂类敏感型复发性患者应该选择铂类药物（如卡铂与紫杉醇、吉西他滨或 聚乙二醇脂质体阿霉素）联合治疗。而对于顺铂耐药患者，医生一般会用聚乙二醇脂质体 阿霉素或托泊替康来控制病情。 新的治疗策略 BRCA 基因突变和聚 ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂 约 15%卵巢癌（多为浆液性癌）与 BRCA1 或 BRCA2 基因突变有关。最近有证据表明， 高达 50%的高等级浆液性癌由于 BRCA 基因突变、表观遗传沉默或其他影响同源重组的基 因突变，出现同源性重组缺乏。而 BRCA 突变患者对顺铂敏感性较高，有更长的生存期。 在 PARP 抑制剂治疗高等级浆液性癌和 BRCA 突变复发性肿瘤患者的临床研究发现， PARP 抑制剂一般单独用于维持治疗。除了 BRCA 突变，卵巢癌其他生物标志物对于患者 药物的选择也很重要。 抗血管生成治疗和有效的维持治疗 血管生成是肿瘤生长和肿瘤转移的基础。抑制血管生成能够抑制肿瘤的生长，阻止肿瘤转 移。血管内皮生长因子（VEGF）可以靶向治疗，抑制新生血管生成。通过抗 VEGF 抗体 和 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂，大部分细胞因子被抑制。未来，越来越多的抗血管药物 将被发现。 新药 随着分子靶向治疗的出现，人们对卵巢癌分子生物学机制的理解也越来越深入。位于 PI3KAkt 和 Ras / Raf 和其他主要信号通路的下游的丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK)在 卵巢癌中被激活。同时，血管生成和细胞增殖有许多共同配体，其中包括成纤维细胞生长 因子（FGFs ）、血小板衍生生长因子（PDGFs ）和 HGF / c-Met。这些分子靶点可能成为 卵巢癌生物标志物。 内分泌治疗及激素替代治疗 有研究发现大约 60%的卵巢癌样本检测到了雌激素受体，但该病对雌激素不敏感。而内分 泌药物（如他莫昔芬或来曲唑）则偶尔有效。 妇科恶性肿瘤患者的激素替代治疗是第二个重要问题。由于小于 50 岁的年轻患者已暴露 于雌激素中，激素替代疗法一般是安全的。接受双侧卵巢切除术有较长期生存的年轻患者 应该每 23 年接受骨密度测量并接受适当治疗。 预后 卵巢癌预后与手术，FIGO 分期，和术后残余肿瘤的体积有关。最近的数据表明，血小板 增多症与疾病晚期和生存期缩短有关。50%的 FIGO III 期患者经过有效手术和化疗后有超 过 5 年的生存期。而复发性顺铂敏感性患者平均生存期为约 3 年；而顺铂耐药性患者的平 均生存期为约 1 年。 症状缓解和死亡原因 一般，医生应结合专科医生治疗意见，采用姑息疗法，尽量控制恶心，呕吐，腹部绞痛， 便秘等症状。低渣饮食将有助于缓解病情。病人可能经常出现可排出性腹水。而大多数卵 巢癌患者死于恶性肠梗阻 筛查 卵巢癌成功筛查需要一个高敏感性和特异性的检测手段。血清 CA-125 检测、盆腔超生、 腹部及阴道超声检查等可以用于卵巢癌筛查。同时，CT、MR 扫描可以用来估计肿瘤分化 程度和部位。 未来展望 通过调整