子宫内膜异位症发病机制的研究进展

子宫内膜异位症发病机制的研究进展 李晓敏 （1） （2） 杨艳玲 （3） 综述 曹雪滨 （2） 黄河玲 （2） 审校 （1.阜平县中医院；2.北京军区 252 医院；3.安新县医院 河北保定 073200； 子宫内膜异位症(endometriosis,简称内异症) 是妇科常见病 ，生育年龄妇女发病率近 15%， 绝经妇女发病率也达 2%-5%，且有明显上升趋势。 尽管对内异症进行了大量基础和临床研究， 但其发病机制仍未完全阐明。本文将内异症的多家学说做一综述。 1.1 子宫内膜种植学说 该学说是 1921 年 Sampson 提出，是目前最为公认和重要的学说。他认为，异位内膜来源于 子宫内膜组织。经过经血逆流、淋巴播散、血管播散以及医源性种植等途径转移到宫腔以外的部 位，并种植和生长。2005 年 Hirata 首次采用转绿色荧光蛋白基因小鼠来示踪异体移植的子宫内 膜，使这一学说得到进一步验证，并提高了检测异位内膜种植的敏感性和准确性 1。临床上 90% 的女性都有经血逆流现象，却只有 15%的人患内异症，表明经血逆流等引起的子宫内膜异位种 植可能只是始发因素，其中有其他重要因素影响着内异症的发生发展过程。男性患者长期接受雌 激素治疗也发生内异症。进一步证明经血逆流等引起的子宫内膜种植并不是内异症发生的先决条 件。 1.2 体腔上皮化生学说 Meyer 及 Novak 等认为卵巢表面上皮，盆腔腹膜都有胚胎期具有高度化生潜能的体腔上皮 分化而来，在反复经血及慢性炎症和持续卵巢激素的刺激下，能被激活转化成子宫内膜样组织。 近期的一项病理学研究报道，在内异症患者卵巢早期异位灶中，鉴定显示卵巢表面上皮形成内膜 样腺上皮以及卵巢间质转变成的内异症病灶的间质，为化生学说找到新的证据 【2】 。但这一学说 难以解释病灶形成后内异症是如何维持和发展。 1.3 诱导学说 它认为种植的内膜释放某些物质诱导未分化的间充质形成子宫内膜异位组织导致内异症的发 生。此学说是体腔上皮化生学说的延续。在动物实验上已证实。同时该学说表明，诱导因素如长 期的雌激素刺激是未分化组织向异位内膜组织分化所必需。如男性在接受长期雌激素治疗过程中 发生内异症可能就是由未分化组织在雌激素的作用下分化而来。 1.4 胚胎残留学说 内异症来自于残留的苗勒管细胞。1987 年 Metzger 等又再次提出内异症病灶可能来源于苗 勒管在融合时的残留组织，形成腹膜口袋样病损。Donnez 报道直肠阴道隔病变型内异症患者， 其病灶与腹膜型内膜异位症病人病灶组织学表现明显不同，同时发现有苗勒管遗迹，认为直肠阴 道隔病变型内异症是有由苗勒管残余发展而来。目前，大家认为直肠阴道隔病变型内异症是内膜 异位中的另一个类型的病变，与种植或化生而来的内膜异位不同，特点是临床表现有明显的深部 盆腔痛，药物保守治疗效果较差。 1.5 遗传学说 本病具有家族聚集性，患者一级亲属的发病风险是无家族史的 7 倍，单卵双胎孪生姐妹发病 率高达 75%，患者基因中拥有阈值数量以上的致病基因。如部分患者有特异的染色体的改变， 包括单体 X、4q+、5q+ 和 7、8、10 三倍染色单体，以及基因片段如 1p、22p、5p、6q、7p 丢失 等。另外，基因异常甲基化会影响该基因的表达。因此有学者提出异位灶中孕激素受体等基因的 异常甲基化可能是内异症发生，发展的一个重要因素，为内异症的遗传学研究提供了新的方向。 同时 P53 蛋白过度表达可能成为内异症发展为不典型或癌变的的高危可能性免疫组化标志物。 由此，提出内异症是多基因或多因素遗传病。 1.6 环境学说 内异症的发生具有组织学特性，提示除腹腔内环境和机体防御系统外，局部环境因素在子宫 内膜异位症形成中具有重要作用。Kancnckx 等认为、盆腔浅表部异位症病灶的形成受腹腔微环 境影响，而盆腔深部病灶及卵巢巧克力囊肿形成则受到血液微环境和卵巢局部环境的作用 3。 Baliard 等研究表明，雌激素能促进异位内膜异位生长、黏附；孕激素能够加强其作用，但孕激 素单独没有这样作用 4。有证据表明,异位内膜的生长和维持也依赖于周期性卵巢激素的刺激， 且同样需要通过雌激素受体及孕激素受体发挥作用。另外，异位内膜雌激素受体及孕激素受体浓 度都明显低于在位内膜，而且在月经周期中的变化不同于在位内膜,缺乏周期性变化。 1.7 免疫及炎症机制 内异症患者常常伴有免疫功能异常以及复杂的炎症反应。大量研究表明，经血逆流的子宫内 膜只有在免疫紊乱的基础上才能发展为内异症。多项研究均证实，在内异症患者腹腔液与血液中 多种趋化因子水平均升高，并与疾病严重程度呈正比，其异常表达通过促进细胞因子和生长因子 分泌，引发盆腔腹腔神经-内分泌-免疫网络进一步紊乱，使局部微环境更合适于异位灶侵袭，种 植与生长。从而导致疾病恶性循环。免疫学说认为，免疫反应异常是导致内膜损害的起始点，并 且能够维持这种损害的持续存在，即内异症被认为是一种自身免疫综合症。 5 1.7.1 体液免疫异常 内异症患者体内存在多克隆 B 细胞活化及免疫球蛋白的升高，并有多种自身抗体出现及某 些补体成分沉积。与未患内异症的正常生育期妇女比较，内异症患者血清 IgG 及补体 C3、 C4 水平明显升高，腹腔液中 IgG、 IgA 、IgM 及补体 C3、 C4 水平显著低于血清水平。内异症患 者异位灶、外周血和腹腔液中存在多种非器官特异性自身抗体如抗多核苷酸抗体、抗 DNA 抗体、 抗组蛋白抗体及抗磷脂、心脂类抗体；体内还存在多种器官特异性自身抗体如抗子宫内膜抗体和 卵巢抗体等，其中抗碳酸酐酶的自身抗体出现频率较高，在合并不孕的患者中更高。 1.7.2 细胞免疫改变 细胞免疫反应的减弱是异位内膜细胞得以种植的重要条件，包括内异症患者巨噬细胞活性增 高，T 淋巴细胞活性减低，Th1 比例升高和 Th2 比例下降，以及 NK 细胞功能缺陷等。在疾病早 期，机体免疫细胞如 NK 细胞，T 细胞和巨噬细胞增加，IL-2 浓度升高，活化淋巴细胞，使细胞 毒性反应增强，启动多种免疫功能来清除病灶。在有害免疫抑制因子与正常免疫系统作用过程中， 诱发免疫系统释放一系列反馈因子，进一步抑制免疫活性细胞对异位内膜清除。并使免疫活性逆 转为对病变的免疫促进作用。免疫因素是原因还是结果，目前有争议。有人认为，体液免疫常发 生较晚，继发于细胞免疫功能缺陷之后。 1.7.3 炎症因子与生长因子的改变 在体内性激素的影响下，异位灶细胞可自分泌或旁分泌多种细胞因子和生长因子。Kyama 等 6研究证实，内异症患者腹腔液中及血液中趋化因子含量与活性高于未患内异症的妇女。内异 症患者的腹腔液和异位内膜组织中 IL-1 的表达增高，并与粘连程度及痛经相关； IL-6 和 IL-8 水 平升高与内异症严重程度密切相关。增高的 IL-6、 IL-1B、 IL-8 、ENA-78(中性粒细胞激活肽- 78)通过诱导 VEGF 而促进内膜异位灶血管生成；ENA-78 可直接刺激异位内膜间质细胞增生。 Selam 等 7对体外间质及 T 细胞培养发现，IL-8 上调异位灶细胞表面 FAS 配体（FASL）表达， 并呈浓度依赖性，降低间质细胞凋亡率，诱导免疫活性细胞的凋亡。巨噬细胞趋化蛋白- 1（MCP-1） 、 IL-8 可通过整合素参与间质细胞与腹膜间皮细胞的粘附而黏附本身可促进 MCP-1 表达加速腹腔炎症发展，提示 IL-8、 MCP-1 对内异症异位组织的黏附有重要意义。 Mulayin8等 研究表明，IL-8 和 ENA-78 可提高体外培养子宫内膜间质细胞得基质金属蛋白（ MMP）的活性 以及侵润能力、从而有利于异位内膜植入腹膜或其他结缔组织。TNF-a 和 IL-1B 可通过核因子 （NK-KB）途径促进异位内膜细胞产生 IL-8、 ENA-78、 MCP-1、 GROa(生长相关原癌基因 a)、 RANTES(正常 T 细胞表达分泌活化调节因子)等趋化因子，产生的趋化因子募集各种细胞产 生和分泌多种生长因子与细胞因子，具有多重调节和免疫叠加作用，形成复杂的细胞因子级联效 应，导致内异症恶性循环。大量研究表明，这些趋化因子在内异症组织中表达升高，并受多因素 调节。有研究发现，雌激素能够增强异位灶细胞对 IL-1 的反应性，间接诱导异位灶间质细胞 IL- 8 和 MCP-1 分泌，而孕激素可抑制此作用。因而雌激素参与内异症的发病过程，也从分子水平 验证了内异症是雌激素依赖性疾病，这也许是临床应用 GnRHa 和抑制雌激素合成的芳香化酶抑 制剂及孕激素治疗有效的机制之一。由于内异症病灶能够自身分泌雌激素，停药后易复发，因此 干预内异症异位病灶内雌激素的合成，将有积极的临床治疗意义。 1.8 在位内膜决定论 近期我国著名妇产科专家郎景和教授根据内异症患者的在位内膜与非内异症患者的在位内膜 存在基因表达等方面的差异，提出了“在位内膜决定论” ，认为不同个体（患者与非患者）经血 逆流或经血中的内膜碎片能否再次“异地”黏附 、侵袭 、生长，在位内膜是关键，在位内膜的 差异是根本差异，是发生内异症的决定因素。经血逆流只是实现这一由潜能到发病的桥梁。该学 说是对传统理论的重要补充和发展。大量研究表明，内异症患者在位内膜在组织形态和超微结构 显现出更活跃的功能，更强的血管增生，迁徙和侵袭能力。具体表现在分泌细胞增加，微绒毛明 显增多变长，细胞中细胞器明显增多。研究结果也显示，与正常子宫内膜相比，内异症患者在位 内膜在血管生长细胞侵袭转移。以及凋亡等方面存在诸多基因差异和蛋白表达异常 9。Survivin 、 Bcl-2、VEGF、MMP 及其抑制物 TIMP-1、Bax 、Fas 、Fas-l 在在位内膜中表达增强或减弱 25- 26-27。内异症患者在位内膜腺体间质和血管内皮细胞的雌激素受体表达增强。患者在位内膜中某 些免疫和炎症反应趋化因子表达增加如 RANTES、 MCP-1 和 IL-8 等这些因子激活巨噬细胞， 趋化和激活中性粒细胞并刺激异位内膜细胞增殖，刺激大量细胞因子释放，而这些细胞因子又进 一步参与异位内膜的增殖黏附侵袭和血管形成过程中，形成正反馈的连锁反应循环。从而证明， 异常的在位内膜逆流入盆腹腔后，通过自分泌和旁分泌机制，表现出主动改造周围环境以利其生 长的强大能力。 1.9 子宫内膜干细胞与干细胞学说 多年前就有学者提出子宫内膜增生是位于内膜基底层的干细胞介导的假说，认为子宫内膜干 细胞是来自于胚胎发育时期中肾管残留下来的，位于子宫内膜基底层的少量的未分化细胞，这种 细胞随激素的周期性变化而不断增殖，分化，形成月经周期中不断生长的子宫内膜，但一直没有 证实。后来有人在子宫内膜中找到能分化成平滑肌组织，骨组织和软骨组织的干细胞，随后发现 从月经血中可提取能诱导分化成心肌细胞的干细胞。 以上结果提示，子宫内膜组织中存在数目 极少的，拥有强大增殖潜能的子宫内膜干细胞。因而推测，内异症的发病可能与在位的子宫内膜 中干细胞相关：月经期从原位子宫内膜中脱落的，随经血逆流等途径异位种植存活的子宫内膜干 细胞是内异症病灶形成和发展的“真凶” ，这是最初内异症干细胞来源理论。Taylor 报道少数接 受单 HLA 抗原错配的异体骨髓移植的妇女子宫内膜腺体和间质细胞中含 0.2%-52%的供体来源 细胞，说明骨髓来源的干细胞可以在体内分化为子宫内膜间质细胞核腺上皮细胞，提示子宫内膜 干细胞不仅来源于胚胎发育期中肾管残留的原始干细胞，而且还来源于骨髓干细胞。Taylor 进一 步研究发现，骨髓来源细胞不光可以迁移到在位子宫内膜中，甚至可以在异位内膜组织中找到小 部分向间质细胞和腺上皮细胞方向分化的细胞，说明骨髓来源的干细胞也能分化成异位的子宫内 膜细胞，提示内异症病灶中的干细胞不一定完全来自原在位的，异位种植的子宫内膜干细胞。还 可以来源于循环血液中的骨髓来源干细胞 10。由此推测，内异症发病机制与干细胞的关系是： 逆流的经血和雌激素治疗等体内环境因素为种植的内膜碎片中的未分化干细胞，胚胎期遗留下来 干细胞，甚至种植部位组织中的多分化潜能的未分化干细胞等提供了适宜分化的局部微环境，从 而导致内异症病灶的发生和发展。似乎其他的内异症学说也能在该理论中得到整合和融通 。为 内异症的病因学研究提供新的方向。 綜上所述：经过一个世纪的探索； 在 Sampson 提出的子宫内膜种植学说的基础上，近年我 国著名郎景和教授提出了“在位内膜决定论” ，这是对传统理论的补充和发展。干细胞理论的建 立和完善，让各种学说进一步得到融会贯通。但需要更多的研究和探索。因此，对内异症机制研 究的不断深入，内异症治疗才有望获得突破性的进展。 【参考文献】 1 陈春林 , 张仲达. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义 J. 中国实用妇科与产科 杂志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值J. 中国实用妇科与 产科杂志. 2011(04) 3 方驰华, 苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究 J. 实用医学杂志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 刘萍 ,余艳红 ,陈春林,欧阳振波 ,宋小磊,王宏琢,昌仁民, 王建平. 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