慢性乙型肝炎治疗的研究进展

慢性乙型肝炎治疗的研究进展 摘 要：慢性乙型肝炎是严重威胁我国人民健康的主要传染病之一，本文总结 了近期西医与中西医结合治疗慢性 HBV 的研究进展，为慢性乙型肝炎的治疗 提供了有益的参考。 关键词：慢性乙型肝炎；中西医结合；综述 前 言：目前，西医在治疗乙型病毒性肝炎方面，已经试图从抗病毒、护肝、 抗纤维化、免疫调节等方面模拟整体的、系统的认识和处理，取得了不少的成 就。中西医结合防治乙型病毒性肝炎的研究，主要是抗病毒、护肝降酶退黄、 免疫调节、抗纤维化、防治并发症等方面。其中，预计最有可能较快出成果的 是抗病毒和抗纤维化方面。因此，中西医结合及其防治乙型病毒性肝炎的前景 是极为广阔和乐观的 1。近年来，大量文献报道采用中西医结合治疗慢性乙型 肝炎取得了满意的疗效，笔者将近期西医与中西医结合治疗 HBV 的研究进展 综述如下。 1、西医治疗慢性乙肝的研究现状 1.1、治疗标准的转变：亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012 最新版） 2012 年版指南强调了闭合环状 DNA（cccDNA）是 HBV 持续感染的关键因素。治 疗首要目标是持久抑制 HBV 复制，最终治疗目标是预防肝脏失代偿、减少或预 防进展为肝硬化和（或）HCC，并延长生存期。指南同时明确了恩替卡韦 （ETV）和替诺福韦（TDF）为抗病毒的一线药物。 替诺福韦酯是新型的无环核 苷( 酸) 类似物，临床研究显示，该药对乙肝病毒有很好的抑制作用，同时发 现其对于其他核苷类药物诱生的乙型肝炎病毒(HBV) 变异株同样有很强的抗病 毒活性。该药安全性高，耐药发生率低 2。 1.2、抗病毒治疗的进展：2005 年与 2010 年两次中国慢性乙型肝炎防治指南 均强调抗病毒治疗是关键 3。 （1）抗病毒治疗重要性的认识得到强化。 （2）抗 病毒治疗药物的选择增多：干扰素、核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、恩 替卡韦、替诺福韦等）等。 （3）抗病毒治疗的适应证拓宽：1）慢性 HBV 感染 者若 ALT2 ULN 同时 HBeAg 阳性者 HBV DNA20 000 IU/ ml （10 5 拷贝 /ml） ，HBeAg 阴性者 HBV DNA2 000 IU/ ml （10 4 拷贝/ml） ，应考虑抗病毒 治疗。2）出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论 ALT 水平多高，均应考虑抗病 毒治疗。3）若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗。 （4）抗病毒治疗的经验更加丰富：抗病毒治疗疾病谱的拓展，治疗方案的优化 和改进，抗病毒疗程逐渐延长，耐药管理更为规范。但抗病毒药普遍有耐药性 这一缺点，如长期接受阿德福韦酯治疗可能导致 HBV 耐药性变异，目前公认 的与之相关的 HBV 耐药变异位点为 rtA181V/T 和 rtN236T4。 1.3、治疗性疫苗的研究进展 1.3.1 分类：目前，国内外研究的乙型肝炎治疗性疫苗可分为蛋白类疫苗、DNA 疫苗、树突状细胞(DC) 疫苗及新型佐剂疫苗等。 1.3.2 局限性：理论上讲，治疗性疫苗有较强的诱导机体特异性免疫反应的能力， 这也在许多临床和动物实验中得到了证明，但慢性乙型肝炎的治疗性疫苗在其 发展过程中仍面临许多问题: 治疗机制并未完全明确，高效诱导免疫反应的疫 苗难以设计，如何选择适当的佐剂，具体同抗病毒药物联合使用的时机和方法， 临床试验疗效不理想等 5。 1.4、总结：王全楚 6总结二十年来我国乙肝治疗防治方面走过的艰难历程，得 出：（1）治疗观念的转变: 从片面保肝到聚焦抗病毒。 （2）治疗性疫苗: 从实 验室走向临床。 （3）肝衰竭诊治: 既有中国特色又与国际接轨。 （4）肝纤维化 防治: 任重而道远。 2、中西医结合治疗慢性乙肝的研究现状 2.1、在抗病毒方面的研究 2.1.1、刘宏斌 7运用乙肝解毒汤（珍珠草、板蓝根、丹参等）基本方结合西药 抗病毒综合治疗慢性乙肝 500 例。得出总有效率为 78.7%，得出乙肝解毒汤配 合西药治疗慢性乙肝有扶正解毒的功效的结论。中医治疗乙型肝炎优势在于能 够全程干预，表现在抗病毒，提高免疫力和抗肝纤维化三方面。乙肝解毒汤 （以珍珠草为主药）重在祛邪，在针对不同时期的患者，或者一个患者的不同 时期，结合辨证施治以扶持正气，可以收到扶正解毒的功效。认为在扶正治本 的基础上驱邪是慢性乙肝最切和病机的治法。 2.1.2、崔学军 8等选取 83 例慢性乙型肝炎，随机分为 2 组，治疗组 41 例采取 自拟清肝汤（黄芪、党参、白花蛇舌草、巴戟天、白术、茯苓、当归、枸杞、 赤芍、白芍、虎杖等）联合拉米夫定治疗，对照组 42 例单纯给予拉米夫定治疗， 疗程均为 12 周。治疗组治疗总有效率明显高于对照组（P0.01） ；两组 HBV- DNA、HbeAg 转阴率比较均有显著性差异（P0.01 ） ；治疗组治疗后 AST、ALT 水平较对照组下降更为明显（P0.05 ） 。得出结论清肝汤辅助拉米夫 定治疗慢性乙肝疗效确切，患者症状、体征改善明显，HbeAg 转阴率高，HBV -DNA 含量明显降低肝功能显著改善。 2.1.3、史淑荣 9对 102 倒慢性乙肝患者，用随机分组形式，分为中药组，西药 组，中西医结合组，分别予中药复方汤剂加减，西药拉米夫定及两者结合治疗， 并分别对肝功能及 HBV 病毒复制及半年后复发情况进行临床观察。结果：中 西医结合组在肝功恢复正常及 HBV 病毒复制上明显优于中药组及西药组。提 示中西医结合治疗慢性乙型肝炎不仅可以迅速使肝功能恢复正常，同时可以降 低患者血中的含量，使 HBeAg 及 HBVDNA 转阴率提高。 2.2、在肝纤维化方面的研究 2.2.1、李银彩 10观察慢性乙型肝炎肝纤维化患者应用血府逐瘀汤、干扰素联合 治疗效果。方法是将慢性乙型肝炎 73 例在 3 周常规保肝治疗后随机分为血府逐 瘀汤、干扰素联合治疗组 37 例与干扰素 -2b 治疗组 36 例。观察两组 ALT 复 常率、HBV-DNA 转阴率、HbeAg 转阴率及肝纤维化指标变化。治疗 6 个月后 两组肝纤维化指标 HA、LN、PC-及-c 均有明显下降（P0.05） ，且治疗 组各指标下降均较对照组明显（P0.05） 。得出结论为血府逐瘀汤可提高干扰 素抗肝纤维化作用。 2.2.2、赵明志 11观察中西医结合治疗乙肝肝炎肝纤维化的临床疗效，治疗组采 用阿德福韦酯联合自拟参甲化纤方治疗，对照组则单用阿德福韦酯胶囊，观察 两组治疗前后肝功能、肝纤维化及肝脾超声影像变化。结果两组治疗后肝功能、 肝纤维化及肝脾超声影像指标与治疗前比较差异均有统计学意义（P0.05 或 P0.01） ；治疗后治疗组与对照组比较除 PC-无差异外其他指标均有显著性差 异（P0.05 或 P0.01） 。结论中西医结合治疗乙肝肝炎肝纤维化，可有效抗病 毒，有效改善肝功能、肝纤维化指标，减轻脾脏厚度，减轻门静脉和脾静脉宽 度。 2.3、在保肝退黄方面的研究 2.3.1、李洪 12将慢性乙肝中医辨证为肝郁脾虚型的患者 25 例随机分为两组， 治疗组使用逍遥散联合核苷类抗病毒药物治疗，对照组单纯使用核苷类药物治 疗，比较两组患者的生存质量测定量表(SF-36) 及慢性肝病问卷(CLDQ) 评分在 治疗前以及治疗 24 周的变化。得出在治疗 24 周时，治疗组患者的 SF-36 和 CLDQ 各项积分较治疗前有显著提高(P0.05)，与同时期对照组相比，量表的各 项积分也有不同程度的提高(P0.05) 。 结果发现中西医结合抗病毒治疗能显著 改善慢性乙肝患者的生存质量，提高患者坚持用药的依从性，有助于顺利完成 抗病毒治疗。 2.3.2、河南汤英 13证实中西医结合治疗乙型肝炎早期肝硬化，其安全性较高， 可取得满意的疗效。临床实验证明，中药炙鳖甲、枸杞子、当归、莪术、生地、 女贞子、赤白芍、丹参、制首乌等可以有效地减少或者避免患者肝细胞出现炎 症，对改善患者肝功能、提高肝细胞生命力有着非常重要的作用，同时有利于 肝细胞的再生，能够最大限度地降低肝脏病变的发生率。 2.3.3、万昌俭 14给予对照组甘利欣、肌酐、西利宾胺等治疗，治疗组在应用对 照组药物的基础上，给予口服中药汤剂退黄汤（柴胡、郁金、茯苓、白术、陈 皮各 12g，金钱草、茵陈、田基黄、赤芍、车前子各 30g，虎杖、丹参各 15g） ， 并在此方基础上辨证加减。治疗后比较两组患者疗效，发现退黄汤结合西药治 疗慢性乙型肝炎难治性黄疸的疗效优于单纯西药治疗。 2.3.4、刘慧敏 15等进行了基于解毒凉血法的中西医结合方案治疗乙型肝炎慢加 急性肝衰竭疗效分析的研究，中西医结合组与西药治疗组均给予西医综合治疗， 中西医结合组患者加用了解毒凉血方，其基本组成为：茵陈、赤芍、蒲公英各 30g，生大黄、栀子、生地、黄芩、郁金、丹参、丹皮、紫草、白术、茯苓、陈 皮各 15g，并在此方基础上辨证加减。观察治疗第 4 周和第 8 周不同治疗方案 对患者生化指标、生存率、并发症发生率及总有效率的影响。中西医结合组在 降低总胆红素(TBil)及升高凝血酶原活动度(PTA)方面与西药组比较差异有显著 性意义(P0.05)，且中西医结合组的并发症发生率降低、生存率提高(P0 05)， 两组总有效率比较差异有显著性意义(P0.05) 。得出结论为中西医结合治疗慢加 急性肝衰竭具有良好的效果，能更好地消退患者黄疸、改善 PTA，减少并发症 的发生，提高患者的生存率。因此，中药在保护肝细胞功能方面效果满意。配 合西医抗病毒治疗，两者紧密结合，在提高疗效、改善症状等方面有重要的意 义和临床价值 16。 三、慢性乙肝治疗的发展前景 北京生命科学研究所研究员李文辉博士领导的科研团队发表了题为“钠离 子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体” （2012 年 11 月 13 日）的文章，为西医治疗乙型肝炎提供了新的研究方向和思路。 在中西医结合道路上，要坚持辨证论治与辨病论治相结合, 建立合适的动 物模型, 通过加强实验研究和临床研究, 利用系统建模和优化设计等技术, 研发 具有多功效组合的新药, 开展基于中药有效成分分解和组方研发,将一些具有优 势作用的环节以及有效组方合成新疗法, 并客观地评价, 以便更进一步提高中医 药治疗乙肝肝硬化的水平,提高乙肝肝硬化患者生存率及改善其生活质量 17。建 立中医药疗效评估标准，临床上应用中西医理论结合应用模式筛选有效中药， 采用专病专方或单味药研究治疗观察，从而摆脱低水平重复研究的徘徊局面 18。 中西医结合治疗慢性乙型肝炎有其独特的疗效，在未来也有广阔的发展前景。 参考文献 1张亮.中西医结合治疗乙型病毒性肝炎的思考J.中国中医药现代远程教育, 2012,10(7):54-55.DOI:10.3969/j.issn.1672-2779.2012.07.036. 2王蕾,王立新 .替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究J.中国药学杂志, 2012,18:1449-1452. 3张燕,王全楚 .慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展J.胃肠病学和肝病学杂志, 2012,10:897-900. 4徐秋仙,张振纲 ,田德英.阿德福韦酯相关性 HBV 潜在耐药变异位点研究进展J.传 染病信息,2012,03:186-189. 5王东琳,王全楚 ,许丽芝.慢性乙型肝炎治疗性疫苗的研究进展J.胃肠病学和肝 病学杂志,2012,10:892-896. 6王全楚,段芳龄 .乙肝治疗二十年的回顾与总结J.胃肠病学和肝病学杂志, 2012,10:883-886. 7刘宏斌.乙肝解毒汤配合西药治疗慢性乙型肝炎 500 例J.陕西中医, 2012,09:1116-1117. 8崔学军,彭一 .清肝汤治疗慢性乙型肝炎 41 例J.陕西中医,2012,09:1114-1115. 9史淑荣.中西医结合治疗慢性乙型肝炎临床观察J.中国当代医药,2009,16(5): 161-162. 10李银彩.血府逐瘀汤联合干扰素治疗慢性乙型肝炎纤维化疗效观察J.陕西中 医,2012,08:1043-1044. 11赵明志.中西医结合治疗乙型肝炎肝纤维化临床观察J.中国医药导报, 2012,09(11):130-131. 12李洪.逍遥散联合核苷类抗病毒药物对慢性乙肝患者生存质量的影响J.光明 中医,2012,10:1993-1994. 13汤英.中西医结合治疗乙型肝炎早期肝硬化临床疗效研究J.医学信息, 2012,25(3):209. 14万昌俭.中西医结合治疗慢性乙肝难治性黄疸 40 例J.山西中医,2012,08:25. 15刘慧敏,王宪波 ,王融冰等.基于解毒