心房颤动和炎症、c一反应蛋白的关系

心房颤动和炎症、C 一反应蛋白的关系 廖祥中 1 综述 谢东明 2 审校 （1.南昌大学在职硕士研究生 2.赣南医学院第一附属医院） 心房颤动是临床上常见疾病，严重危害人类健康，但发病机制一直未得到彻底阐明。 近年来，作为发病机制之一的炎症因素已引起人们的重视，国内外已有多项研究显示炎症 在冠心病、脑血管意外中起重要作用，但有关炎症在房颤中作用的研究相对较少。血清 CRP 水平作为组织炎症的一个指标，具有较高的敏感性，可以间接反映局部炎症的程度。 近年来，大量关于 C 一反应蛋白 (C-reactive protein, CRP)作为心血管疾病血管事件的一种预 测因子的研究结果已经发表，在 CRP 的帮助下证明炎症和房颤相关的可能性最近吸引了许 多研究者的注意。 一 、心房颤动 心房颤动 (atrialf ibrillation AF，房颤) 是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无 序的颤动波，是最严重的心房电活动紊乱。心房无序的颤动失去了有效的收缩与舒张，心 房泵血功能恶化或丧失，加之房室结对快速心房激动的递减传导，引起心室极不规则的反 应。因此，心室律(率)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤病人的主要病理生理 特点。 【1】 房颤是最常见的具有临床意义的心律失常，Framingham 的研究报告提示，人群患病率 大概为 0.5%左右，且随年龄增长其患病率增高， 60 岁以上者可超过 6%。在一项系列观察 中房颤占心律紊乱住院病人的 34.5%。儿童期房颤不常见，除非是心脏手术后。周自强等 对全国 14 个省和直辖市采用用整群抽样的方法，对 14 个自然人群的 29709 人进行了调查， 其中房颤患病人数为 224 例，房颤患病率为 0.77%，根据中国 1990 年标准人口构成标准 化后患病率为 0.61%。其中各年龄组之间比较，男性房颤总患病率高于女性。房颤患病率 按病因结合年龄分类，非瓣膜型房颤患病率明显高于瓣膜型房颤和孤立性房颤 （P0.01）；持续性房颤患病率虽然在数值上有一定差异，但无统计学意义（P=0.071）。 在所有房颤病人中，瓣膜型、非瓣膜型和孤立性房颤所占比例分别为 12.9%，65.2% 和 21.9%。 【2】 该病严重危害人类健康，轻者影响生活质量，重者可致残、致死，其患病率和临床危 害仍在不断地增加。因此，加强对房颤防治的研究，具有重要临床意义。 房颤分为：1.初发房颤：首次发现的房颤，不论有无症状和能否转复。2.阵发性房颤： 持续时间小于 7 天的房颤。3.持续性房颤：持续时间大于 7 天的房颤。4.永久性房颤：复律 失败或复律后 24 小时内又复发的房颤。 房颤时有 3 种因素影响血流动力学功能：房颤同步机械活动丧失，心室反应不规则， 以及心率过快。心房收缩功能丧失后，心输出量明显下降，这尤其易发生在舒张期心室充 盈障碍、高血压、二尖瓣狭窄、肥厚性心肌病（HCM）或限制性心肌病的患者。房颤时 RR 间期不整也会导致血流动力学紊乱，持续的快速心房率会对心房的机械活动带来不利 影响（心动过速所致的房性心肌病） 。心房组织的这些改变可能是房颤患者心律转复后窦性 节律得以恢复而心房收缩力迟迟不能恢复的原因 房颤的发病机制一直未得到彻底阐明，主要涉及两个基本方面。一是房颤的触发因素， 二是房颤发生和维持的基质。目前认为房颤的多种机制共同作用的结果。主要有折返机制、 触发机制、自主神经机制。经典的学说包括多发子波折返、自旋波折返和局灶激动学说。 通过动物模型，房颤发作时的前两种学说都得到了证实。目前认为，异位兴奋灶只是房颤 发生的触发机制，而房颤得以维持有赖于心房基质。心房具有发生房颤的基质是房颤发作 和维持的必要条件，以心房有效不应期的缩短和心房扩张为特征的电重构和解剖重构是房 颤持续的基质。对房颤自主神经机制的认识，也在射频消融中得到验证并深化。 Nademanee 等人提出改变心脏自主神经的张力可以达到预防房颤发生的目的，在迷走神经 分布区域消融可以终止和预防房颤发生。Pappone 等发现，去迷走神经治疗对左房基质改 良术的结果有显著影响。近年来，作为发病机制之一的炎症因素已引起人们的重视，国内 外已有多项研究显示炎症在冠心病、脑血管意外中起重要作用，但有关炎症在房颤中作用 的研究相对较少。 血清 CRP 水平作为组织炎症的一个指标，具有较高的敏感性，可以间接反映局部炎 症的程度。近年来，大量关于 C 一反应蛋白(C-reactive protein, CRP)作为心血管疾病血管事 件的一种预测因子的研究结果已经发表，并在尝试增加或者降低这个炎症标志物的水平。 已经证明 CRP 水平升高是健康人和稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛患者，心肌梗死后患者 或者心脏骤停后患者的一种预测因子。在 CRP 的帮助下证明炎症和房颤相关的可能性最近 吸引了许多研究者的注意。 二、C 反应蛋白 1、C 反应蛋白来源 C 反应蛋白最早于上世纪 30 年代在肺炎球菌性急性患者中发现。因其可与细菌细胞壁 的 C 多糖发生反应而得名。CRP 是由肝脏合成的一种敏感的急性时相反应蛋白。CRP 是有 5 个相同的亚单位以非共价键结合而形成的五球体，其生物学特性主要表现为识别和激活 某些影响炎症和防卫机制的物质，还有激活补体和调节吞噬细胞活性的作用。目前，CRP 被认为是 pentraxin 蛋白家族中的一个成员，该蛋白家族参与天然免疫，在白细胞介素-6 的 作用下由肝细胞合成。CRP 浓度可反应患者体内炎症的活动程度，健康人血清 CRP 浓度很 低，正常值在 10mg/L 以下，平均值为 3.5mg/L。当机体有炎症反应、创伤和梗死时 CRP 水平会明显升高，一般 6-8 小时内迅速升高， 24-48 小时达到峰值，最高可升高 100 倍。标 准的 CRP 测定方法的测定下限为 3-8 mg/L，但大多数正常个体的 CRP 水平在 2 mg/L 以下。 2、检测方法 CRP 的测定方法一般有定性和定量两种。有酶联免疫吸附试验(ELISA)、颗粒增强免 疫散射比浊法、颗粒增强免疫透射比浊法及免疫激活发光法等常见检测方法。正常人血清 CRP 定性为阴性，但定量标准不一。实验室检测 CRP 技术的改进 (高敏 C-反应蛋白)揭示了 低水平的炎症反应与血管性疾病有关检测。HsCRP 最初使用的方法是高敏感性的 ELISA， 但其技术要求高，费时费力难以自动化，主要用于科研，最近颗粒增强免疫散射比浊法在 数项研究中已经被临床评估和确认，而颗粒增强免疫透射比浊法和免疫激活发光法也已通 过商业评估被认定为检测 HsCRP 的有效方法。在 CRP 的许多商品化方法中，最常用的 是液相或颗粒增强比浊法或散射比浊法，具有快速、自动化和精确度高的特点，且与 ELISA 有很高的相关性。 因为 CRP 水平在炎症消失的两周内有正常化的趋势，所以推荐至少在两周内采集两个 标本进行分析。CRP 浓度大于 10mg/L 时，必须重复测定以排除急性炎症，而且如果此值 持续升高，那么就可以考虑为非心血管性病因。 3、 CRP 增高的临床意义 CRP 水平增高可反应体内炎症处于急性活动期，如类风湿关节炎、急性炎症、组织损 伤、恶性肿瘤等疾病;CRP 在心脏手术后可增高，同时可反应有坏死存在，如外科手术 3-4 天后 CRP 持续升高，同时有进行性组织坏死或并发症如感染的存在;可反应烧伤患者的烧 伤面积、深度和程度加重;对肾移植患者，说明有排斥反应存在。在体重增加及肥胖的病人， 血浆 CRP 浓度也增高。肥胖与 CRP 水平的升高直接相关，且体重指数 (BMI)越高，血浆 CRP 的浓度亦越高。这与观察到的脂肪细胞会分泌 IL-6 相一致。IL-6 是刺激 CRP 产生的 主要肝脏刺激物。因此，控制饮食及减轻体重可减少心血管风险的可能机制之一是血浆 CRP 的浓度下降即机体炎症反应的减轻。 CRP 作为一种急性期反应蛋白，参与局部或全身炎症反应。近年来研究证明，CRP 与 人类 IgG 的重链第三恒定区 (CH,)的氨基酸排列顺序非常相似，与补体 C 和某些 HLA 抗原 的氨基酸排列顺序也有相似之处，提示 CRP 与 IgG、补体 C 和 HLA 抗原具有共同起源。 CRP 能识别分布在微生物或改变了机体组织上的配体，并与配体结合，激活补体系统;还能 与 T 细胞特异的结合，改变或限制其功能;CRP 还能抑制血小板的聚集及活化反应 ;CRP 具 有重要的免疫作用，能增加巨噬细胞的活性和活动，促进对各种细菌和异物的吞噬，刺激 单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能。因而 CRP 的高低与疾病的炎症反应程 度关系密切，当有炎症存在时 CRP 会明显升高。同时血浆 CRP 的浓度没有昼夜波动。因 此，临床上检测血浆 CRP 可在一天中的任何时间进行，因其一天中浓度的波动很小，故不 受采血时间的影响。 不同患者的临床特征或治疗情况可影响 CRP 的水平。药物如抑制素、贝特类、烟酸类 和抗血小板类药物，还有体重下降和运动，已被证明可有效降低 CRP 水平。另一方面，药 物如抑制素、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂可降低房颤的复发。这 种可能存在的抗心律失常作用也许可部分地用它们的抗炎症作用解释。因此对于伴有 CRP 水平升高的房颤患者，可以通过应用抗炎症反应药物或降 CRP 药物治疗。Yared 等对 235 例接受心脏外科手术的患者进行激素(地塞米松) 治疗，与安慰剂组相比，可有效预防术后 房颤的发生。初次发作持续性房颤患者的 CRP 水平与房颤复发有关;激素治疗可降低 CRP 水平，减少房颤复发。 【3】 Dernellis 等将 104 例房颤患者复律后随机分为激素治疗组和对照 组，平均随访 23.65 个月，激素治疗组房颤再发率为 9.6%，而对照组房颤再发率为 50%， 提示伴有 CRP 升高的房颤患者可从糖皮质激素抗炎治疗中获益。更重要地，有相似 CRP 浓度的各组患者也显示出相似的房颤复发率，这个发现支持抗炎治疗降低房颤复发率的假 设。 【4】 他们还发表了一项关于 80 例患者应用阿托伐他汀导致 CRP 浓度和阵发性房颤降低 的研究。在这项随机试验中，10%的安慰剂组患者的房颤发作被控制，而药物治疗组的 65%被 控制 【5】 最近的研究显示，经甲基戊二酞辅酶 A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类) 药物可以改 变 CRP 的水平。他汀类药物可以降低心血管病的危险，其机制除降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)水平外，还包括通过降低 CRP 水平减轻血管的炎症反应。Chung 等观察了 95 名接 受电转复的持续性房颤患者，经过 44 个月的随访，发现应用他汀类药物能有效降低成功复 律后的房颤复发。 【6】 Kumagai 等通过无菌性心包炎致心律失常动物模型发现， ，炎症可缩 短心房组织不应期，延长心房组织的传导速度，首次验证了炎症对心房电生理的影响。而 阿托伐他汀可以防止伴有 CRP 升高的房颤发生，推测阿托伐他汀可能通过抑制无菌性心包 炎的炎症反应，削弱房颤发生的基质，从而抑制房颤的发生。 【7】 三、炎症与房颤关系的病理研究 Frustaci 等对 12 例阵发性(30 mg/L。发现低水平组房颤的复发率远低于其他 2 组(P0.6mg/L 的只有 4%维持窦律，提示 CRP 是预 测房颤电复律成败的有效指标。 【20】 Loricchio 等研究 120 例非瓣膜病持续性心房颤动，在 双相波电复律前即刻的高敏 c-反应蛋白(cRP) 水平与心房颤动复发的关系，随访一年时发现， cRP19 mL 者。而且 cox 多元回归分析显示，CRP 是复律后能否保持窦性心律的唯一预测因素。 【21】 Psychari 等人分析了房颤患者 CRP 和 IL-6 浓度与左心房大小及发作持续时间有关，并 且发现了这些参数之间的相关性。与对照组比较，CRP 是房颤的独立预测因子，并与心房 大小及 IL-6 的浓度成正相关，与左心室功能成负相关。IL-6 水平与心脏复律前房颤持续时 间成正相关。 【22】 然而，并不是所有的研究都证明了 CRP 对心脏复律后房颤复发的预测作用。Conway 等人研究了 54 例患者 CRP. IL-6、组织因子和纤维蛋白原的浓度，以及血小板激活和内皮 损害情况。CRP 水平可以预测心脏复律的成功，但是不能预测心脏复律后 2 个月时的结果。 【23】 在 Zhang 等人的研究中，房颤患者和非房颤患者术后的 CRP 水平也无明显区别。这个 研究还发现抑制素可能有独立于降低 CRP 浓度之外的减少房颤的作用。 【24】 同样的，在 Cosgrave 等人的研究中，81 例接受心脏电复律的房颤患者的 CRP 浓度，在最初心脏复律 成功者、失败者或两个月房颤复发者之间无区别。 【25】 六、 房 颤 、炎症和 CRP 房颤患者灌流和代谢需要之间的不平衡可导致心房肌缺血、微观结构改变和房性心动 过速性心肌病。房颤患者存在着对心脏节律改变的适应反应，如代谢、电生理、收缩性和 解剖上的重塑，故许多学者推测炎症可能部分参与此过程。炎症标志物和房颤持续时间之 间的正性相关性显示炎症可能调节此过程。通过在缺血性心脏病患者中 CRP 的作用，推论 CRP 可能不仅是一种炎症标志物，也在发病机制上发挥积极作用。 Klein 等推测心房细胞及间质的炎性过程可直接引起膜电位的波动，形成触发活动。 房颤时心房肌细胞发生钙超载，引起凋亡，而 CRP 作为炎症因子参与凋亡细胞的清除，心 房肌丧失后纤维组织形成，所以炎症反应可能不仅参与了房颤的诱发，还引起了心房的电 重构及结构重构。 【26】 也有研究认为，CRP 可以增强房颤患者心房的氧化损伤，并导致心 房的结构改变，促发电复律后房颤再发。CRP 作为一种非特异性炎性反应的标记物，随着 CRP 测定灵敏度和精确度的不断提高，证实 CRP 是一种微炎性的指标，可以间接反映局部 炎症的程度，对心血管事件具有较高的预测价值 【27】 。 在 Ca2 存 在的条件下，特别是在有溶血磷脂酞胆碱一溶血卵磷脂存在时，CRP 可特 异性地与缩醛磷脂酞胆碱结合。缩醛磷脂酞胆碱可形成长链酞基卡尼丁和溶血磷脂酞胆碱， 两者均可抑制肌浆网 Na+-Ca2 交换，影响膜的功能，导致心律失常。 【28】 此外，炎症改变 还能引起心房结构重构，使房颤易于维持。 【29】 房颤时，心房肌的快速激活使心房肌细胞发 生钙超载，引起凋亡，并由纤维细胞增生替代。而 CRP 作为炎症因子参与凋亡细胞地清除， 因此低水平炎症反应参与了心房的重构。 【30】 所以，炎症反应可能不仅参与了房颤的诱发， 还引起了心房的结构重构及电重构，使房颤易于诱发及维持。 但是 CRP 升高是房颤发生的结果还是原因尚不清楚。流行病学能够证明 CRP 水平升 高和房颤之间的相关性，但是不能确定他们之间的因果关系和机制。有学者己经提出， CRP 是评价房颤活动的有效指标，并为房颤的药物治疗提供了一个新的选择方法。 在分子和细胞学方面，出现了包括血流动力学的、代谢的、氧化的和炎症的改变，导 致了心房的纤维化重塑，即房颤的特征性改变。在房颤患者的心房内发现了纤维化和自由 基氧化损害的证据。这提示我们可能是房颤的发生直接激活了炎症或者是炎症促进了房颤 的发生或持续，也有可能是这两种机制相互关联。在肺静脉内的兴奋灶导致的心房快速激 活可引起心房肌细胞的凋亡。这种损害可导致炎症反应，它将会造成心房结构的重塑，并 有利于房颤的持续发生。另一方面，存在伴随有 CRP 水平升高的全身炎症反应的患者易于 发生房颤。CRP 能与磷脂酞胆碱、脂蛋白、脂多搪、染色质、半乳搪、胆固醇等多种配体 结合。CRP 除通过经典途径激活补体，放大了局部炎症反应，导致细胞溶解外，尚可与淋 巴细胞及单核细胞受体结合，导致淋巴细胞活化，促进淋巴因子形成，并抑制 T 细胞增生。 CRP 本身可以进单核细胞释放组织因子 【31】 ，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子， 其释放的增加势必加强局部血栓形成。CRP 也促进细胞因子如 MCP-1 的分泌和内皮细胞 粘附分子的表达。CRP 可刺激血管内皮细胞，促进内皮素及白介素一 6 的释放 【32】 ， CRP 可使内皮细胞一氧化氮合酶 mRNA 的稳定性降低，导致内皮细胞一氧化氮合酶蛋白表达的 下降，且排除了 CRP 可刺激血管内皮细胞促进内皮素及白介素-6 释放而介导的作用，它为 CRP 的直接作用，此作用在 CRP 浓度为 5 V g/mL 时达到高峰，说明血浆 CRP 在一个低浓 度水平上，即患者处于一个低水平的炎症状态时就能产生影响。CRP 可导致一氧化氮分泌 减少，而且能促进内皮细胞的凋亡，抑制血管的生成 【33】 。因此 CRP 能引起心脏组织结构 的改变，导致临床事件的发生。 七、 临床应用 对房颤进行危险分层是重要的，因为危险分层可以使我们集中资源和治疗在高危患者 上，那么他们将会获得最大的临床实际益处。在临床上，测量 CRP 浓度应该被用于评估是 否允许采用一种预防房颤发生发展的药物治疗策略。这就首先需要弄清楚是否炎症本身是 一种可变更的危险因素，而且是否炎症能成为房颤患者新的治疗方法发展的基础。CRP 可 能不仅是房颤患者的一种炎症标志物，而且可能也发挥着积极的病理生理作用。CRP 更多 的可能是房颤的病理生理学的结果而不是其原因。流行病学可以辨别 CRP 和房颤之间的相 关性，但是不能识别因果关系，这种因果关系需要其他临床研究分析。利用一种简单的标 志物来分析房颤患者的炎症反应，为应用调节此炎症反应的药物治疗(阿司匹林、抑制素、 贝特类、血管紧张素抑制剂等) 提供了依据。 综上所述，炎症在房颤的发生和发展中起着重要的作用，降低血清 CRP 水平可能有利 于抑制房颤的发生，减少房颤持续状态，进一步降低动脉栓塞的发生率。因此，研究炎症 与房颤的关系对于预防和治疗房颤具有一定的指导意义。但目前大部分的研究结果只能提 示炎症与房颤密切相关，并不能说明炎症与房颤的因果关系; 另外，CRP 仅是炎症反应的标 志物，还是在房颤过程中直接起作用，其本身对心房肌电生理有何影响尚不清楚。 参考文献 1. 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