恩度持续泵入联合多西他赛顺铂治疗卵巢癌临床观1

恩度不同给药方法联合 DP 方案治疗 30 例晚期卵巢 癌临床疗效观察 管素君 隋黎丽 薛秀燕 牟建红 陈志强 韩立堂 管乐静 山东省潍坊市寒亭区人民医院肿瘤内科 261100 【摘要】目的 恩度不同给药方法联合 DP 方案治疗 30 例晚期 卵巢癌临床疗效观察。方法 试验组 15 例恩度 225mg 加入 3 个微 量输液泵序贯持续输注 15 天，第 115 天，同步化疗多西他赛 75mg/m2、第 1 天，DDP75mg/m 2 分 3 天给即第 2、3、4 天，21 天 为 1 周期。对照组 15 例，采用恩度常规给药 7.5mg/m2(每天 15mg)， 加入生理盐水 500ml 中缓慢静脉滴注 3 小时，第 115 天，同步化疗 多西他赛 75mg/m2、第 1 天，DDP75mg/m 2 分 3 天给药即第 2、3、4 天，21 天为 1 周期。2 组病例均 21 天为 1 个周期，治疗 1 周期后评价毒性反应，2 周期后评价疗效。结果 试验组：DCR 93.33%；对照组：DCR 66.67%；结论 恩度进行持续给药，联合 DP 方案化疗，能让患者获得更好的临床受益。 【主题词】恩度给药方法；联合化疗；晚期卵巢癌；临床观察 卵巢癌是严重威胁妇女健康的主要恶性肿瘤之一，由于起病隐 匿，进展快，其死亡率居妇科恶性肿瘤之首，5 年生存率不足 30%【 1】 。研究表明，卵巢癌的发生、发展依赖于肿瘤学管的形成， 肿瘤微血管密度与其恶性程度和生物学特性密切相关，抑制肿瘤新 生血管生成对卵巢癌的治疗具有重要意义。恩度（内皮抑素）是一 种内源性血管生成抑制因子，可抑制血管内皮细胞的增殖，并诱导 2 凋亡；在体内能有效抑制新生血管的生成，抑制肿瘤的形成于转移， 是已形成的肿瘤消失并不引起耐药的产生。 【2】 本研究采用随机对照， 观察恩度不同给药方法联合多西他赛和顺铂治疗晚期卵巢癌的临床 疗效观察，现将结果报告如下。 一、资料与方法: 1、资料来源：收集 2007 年 6 月-2010 年 9 月期间收治的病理资 料完整的原发性晚期卵巢癌患者 32 例，患者年龄 2372 岁，中位年 龄 48 岁。行细胞减灭术手术治疗 24 例，不适合手术经细针穿刺或 腹水穿刺 8 例，所有标本均经病理、CT、彩超检查证实。32 例患者 CA125 升高 586U/ml2680U/ml,中位值 890U/ml，所有患者术前均未 接受任何抗肿瘤治疗，病理分期：按 AJCC 第六版 2002 国际妇科 联盟(FIGO)分期，期 9 例，期 16 例，7 例；病理分类：按 WHO(2008)卵巢肿瘤组织学分类 浆液性囊腺癌 24 例，黏液性囊腺 癌 4 例，子宫内膜样癌 4 例。 2、入选标准: 、经病理学组织、CT、彩超检查确诊的 ，需要接受化疗 的卵巢癌患者； 、体力状况尚好：ECOG PS 评分 0-1； 、预计生存期3 个月； 、75 岁； 、符合化疗的指征和基本要求，包括外周血象正常，心、肝、 肾功能无异常，心电图及左心室射血分数正常，机体上没有未愈合 3 的创伤； 、既往对生物制剂，特别是大肠杆菌基因工程产品无严重过敏 反应者； 、依从性好并签署知情同意书，按计划完成治疗，可以持续进 行随访。 3、排除标准： 、妊娠、哺乳期妇女，或有生育能力但未采取避孕措施的患者； 、原有严重心脏病者及顽固性高血压患者； 4、治疗方法：有 2 例在排除标准内被剔除，30 例病例随机分为 2 组，试验组 15 例，其中浆液性囊腺癌 12 例，黏液性囊腺癌 2 例， 子宫内膜样癌 1 例。微量输液泵持续输注恩度联合化疗，恩度（山 东烟台先声麦得津生物工程有限公司生产，国药准字 S20050088） 225mg 加入 3 个微量输液泵（注册号：国食药监械（进）字 2005 第 3211416 产品标准：YZB/USA 1176-2005 ）序贯持续输注 15 天， 每个输液泵加恩度 75mg,生理盐水 225ml,总容量 240ml，滴注速度为 2ml/h，相当于恩度 0.625mg/h，第 115 天，总量 225mg，同步化疗 多西他赛 75mg/m2 第 1 天，DDP75mg/m 2 分 3 天给即第 2、3、4 天， 3 周为 1 周期。对照组 15 例，其中浆液性囊腺癌 12 例，黏液性囊 腺癌 2 例，子宫内膜样癌 1 例，采用恩度常规给药 7.5mg/m2(每天 15mg)加入生理盐水 500ml 中缓慢静脉滴注 3 小时，第 115 天。同 步化疗多西他赛 75mg/m2、第 1 天，DDP75mg/m 2 分 3 天给药即第 4 2、3、4 天，3 周为 1 周期。2 组病例均 21 天为 1 个周期，治疗 1 周期后评价毒性反应，2 周期后评价疗效。 5、毒性及疗效评价标准：治疗前及治疗结束后 4 周行 CT、CA125、心电图、及左心室射血分数(LVEF）检查。按 RECIST 疗效评价标准，分为 CR、PR 、SD 、PD、有效率（RR） =CR+PR 率、疾病控制率（DCR）= CR+PR+SD 率。疗效评价每 2 周期评价一次，于治疗后 4 周确定疗效；毒副反应评价根据 WHO 抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行判定，分 0-度。 生活质量(QOL )参考 Karnofsky 评分(KPS)变化，及肿瘤标记物。 6、随访：通过电话和门诊对患者进行随访，随访截止日期为 2011 年 09 月，中位随访时间 11.8 个月，无失访患者。 7、统计学方法：所有数据采用 SPSS 11.5 统计软件处理，采用 t 检验和 X2 检验，P0.05） 。两组疗效比较见表 1。 表 1 试验组与对照组疗效对比 疗效评价 试验组（n=15 ） 对照组（n=15） P 值 CR 5 33.33% 3 20.00% 0.05 PR 8 53.33% 5 33.33% 0.05 RR 13 86.67% 8 53.33% 0.05 DCR 14 93.33% 10 66.67% 0.05 5 PD 1 6.67% 5 33.33% 0.05，无明显统计学差异。试验组与对照组在其他毒副 反应方面的对比详见表 3，两组比较无明显统计学意义。 表 2 LVEF 下降 CK-MB 升高心电图 T/ST 改变 5% 5% 1.252.5N 2.5N 试验组 0 4 2 6 1 对照组 2 6 4 7 3 P 值 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 注：N 为正常范围的高限值； LVEF 正常应50% 。 表 3 恩度联合化疗治疗卵巢癌的毒副反应对比（例） 毒副反应 试验组 对照组 P值 0 0 血红蛋白下降 1 7 5 2 0 0 8 4 3 0 0.05 白细胞下降 0 1 4 7 3 0 0 4 7 4 0.05 血小板下降 6 8 1 0 0 4 9 2 0 0 0.05 ALT 9 4 2 0 0 8 4 3 0 0 0.05 肌酐 2 8 4 1 0 3 5 5 2 0 0.05 恶心/呕吐 1 3 5 6 0 0 2 6 7 0 0.05 腹泻 10 3 2 0 0 8 3 3 1 0 0.05 疲乏 1 2 9 3 0 2 3 7 2 1 0.05 注：0IV 度反应例数分别对比，P 值均0.05。 三、讨论： 6 目前，对卵巢癌的单纯化学治疗不仅治疗效果欠佳，而且容易出 现耐药性，有研究结论示卵巢癌中存在内皮依赖性血管、卵巢癌组 织中 Bubl 蛋白阳性表达率为 94%， 【3】 血管内皮生长因子(VEGF)在 卵巢癌的发展和恶性腹水的形成扮演重要角色。 1971 年 Folkman 教授首先提出 “肿瘤生长依赖于新生血管形成” 的观点，奠定了控制肿瘤生长新的理论基础。恩度（内皮抑素）是 我国自主研发的国家一类抗肿瘤新药，与美国 EntremMed 公司的产 品有所不同，恩度在母体 N 端添加了 9 个氨基酸残基序列，使半衰 期明显延长，明显提高了生物活性和稳定性，但抗肿瘤新生血管抑 制剂单药的疗效往往较低，临床有效率仅为 3%左右，因而要使抗肿 瘤新生血管治疗取得疗效，其前提是必须经过有效地化疗使肿瘤负 荷下降，肿瘤活性明显下降，在此基础上加用抗肿瘤新生血管治疗 阻断肿瘤新生血管生长，切断肿瘤的生长体系，同时协同加强化疗 疗效，延长疗效时间的作用。 【4】 但恩度的最佳使用剂量和时间仍未 明确，在 期及目前其他临床研究中，恩度均采用 7.5mg/m2， 滴注 3-4h， d114。有实验研究显示，恩度的抗肿瘤作用具有时间依 赖性和浓度依赖性及随着用药时间的延长和血药浓度的逐渐提高， 其抗肿瘤效果也显著提高。Kisker 等的研究发现，给小鼠单次腹腔 注射 Endostain,2h 内肿瘤的 Endostain 很快被清除；而通过微型渗透 泵持续给药能使血药浓度长时间保持稳定，而且以单次注射剂量的 1/8 量就可以获得同样的抗肿瘤效果, 5持续给药方式为进一步提高恩 度的抗肿瘤效果和效价比提供了新的思路。 7 CA125 是与米勒上皮组织相关的一个表面糖蛋白，是用于卵巢上 皮性癌治疗过程中监测病情变化的一个指标，健康人群血清 CA125 含量很低，其上线为 35kU/L。卵巢癌患者中，50%期，90% 期 和超过 90%的期和期患者 CA125 水平升高，其水平和肿瘤大小、 肿瘤分期相关。 【6】 以 35kU/L 为临界值，恶性肿瘤的预测值为：敏 感性为 78%，特异性为 95%，阳性预测值为 82%，阴性预测值为 91%， 能协助制定正确的手术方案，而且肿瘤分化不影响 CA125 的水平。 CA125 是目前唯一广泛用于临床的卵巢癌血清学标志物， 【7】 第 1 个 化疗周期后，CA125 水平可提示疾病的预后，如能降至原来水平的 1/10，表明疾病转归良好。 【8】 1996 年 McGuire 等报道美国妇科肿瘤组（GOG）采用紫杉类加 顺铂治疗 期卵巢癌的随机对比研究发现紫杉类加顺铂疗效明显 优于对照组。此研究结果以后被欧洲和加拿大几组研究证实，奠定 了紫杉类与顺铂联合作为卵巢癌初治一线化疗的基础，目前国内外 已广泛将紫杉类联合顺铂作为初治卵巢癌一线标准化疗。因为卵巢 癌既对化疗敏感有易产生耐药，有研究表示抗 VEGF 与紫杉类联合 应用既能减少腹水形成还可以促进肿瘤消退，二者联合应用的机制 在于 VEGF 能促进凋亡抑制因子 survivin 的生成，通过细胞内染色 质凝聚和 DNA 断裂等途径诱导细胞凋亡， 【9】 而后者有助于维持微 管蛋白的功能，因此，抗 VEGF 联合紫杉类的效果优于二者单药治 疗的效果已在临床前实验中得到验证。 【10】 综上所述，恩度抗肿瘤作用具有时间依赖性和浓度依赖性及随着 8 用药时间的延长和血药浓度的逐渐提高，其抗肿瘤效果也显著提高。 试验组 15 例病例将恩度进行持续给药，联合 DP 方案治疗，疗效评 价可以看出，综合生活质量评定、相当数量症状改善有利于对照组， CA125 呈进行性下降，是比较显著的客观指标，能让患者获得更好 的临床受益。对照组出现 2 例心电图异常，由于抗 VEGF 的不良反 应主要见于心血管系统，重组人血管内皮抑制素虽已取得显著疗效 但其抑制肿瘤血管生成时是否对正常组织血管产生同等影响、是否 导致严重的不良反应、甚至阻碍临床应用等仍不明了。恩度的适应 症、最佳使用剂量和用法，包括给药途径、应用时机和时间、连续 还是间歇给药，以及联合治疗方式的组合等都有进行临床研究的必 要。 参考文献 1 Onda T. 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