抑郁症睡眠障碍研究的新进展

抑郁症睡眠障碍研究的新进展 关键词： 抑郁症 睡眠障碍 进展 摘要：本文就国外有关抑郁症睡眠障碍研究的最新动态，从临床及实验室研究、可能的病理机理及临 床应用等方面做一概述。 睡眠障碍是抑郁症状群的重要组成部分，对抑郁症睡眠障碍的研究，一直是人们关注的焦点之一。下面 就近年来有关研究新进展做一概述。 一、抑郁症睡眠障碍的临床表现 睡眠障碍是抑郁症发病早期常见的的临床症状之一，主要包括睡眠维持困难、早醒、睡眠过度及晨醒 时有心境恶劣的倾向。抑郁症的这种典型睡眠异常相与年龄有着一定的关系，且最常见于 50 岁以上的抑 郁症患者。早醒、睡眠维持障碍与精神运动激越、体重减轻、食欲下降往往是配对出现的；而睡眠过多通 常与精神运动抑制、食欲增强、体重增加配对出现。Dew 等（1996）对 87 例抑郁症患者及 48 例正常 对照者进行研究，发现抑郁症状的反复发作与睡眠维持率、睡眠结构及快速眼动期（REM）是显著相关 的，睡眠损害的顺序依次为，抑郁早发者抑郁晚发者正常对照者1。 二、抑郁症状睡眠障碍的实验室研究 抑郁症状的多导睡眠图（PSG）研究表明，其睡眠改变主要为睡眠各期时相转换增多，早醒，醒起次 数增多，期睡眠增多，睡眠效率及睡眠维持率降低；慢波睡眠减少，REM 潜伏期缩短（指从入睡至第 一个 REM 睡眠周期的出现时间），第 1 个睡眠周期中 REM 睡眠时程延长及 REM 密度增加等 REM 活力 增强的表现。其中，REM 潜伏期缩短被认为是重性抑郁的精神生物学指标。然而，有研究表明，抑郁症 的这些 PSG 改变并不具有特异性。因为在一些健康老年人、精神分裂症、强迫症、酒精中毒患者中也可 观察到。如在健康老年人中第一个 REM 期可发生于入睡后 40-50 分钟，明显较正常人缩短2。但是， 通过对抑郁症 PSG 的长期纵向研究，发现抑郁症的神经电生理异常可能存在着二种类型。其一为状态依 赖型（state-dependent）主要表现为 REM 睡眠及 REM 密度增加，睡眠效率下降，经治疗是可逆的； 其二为特征型（trait-like），主要表现为 REM 潜伏期缩短，慢波睡眠明显减少，且在治疗过程中往往是 稳定的，不可逆的。即尽管抑郁症状缓解，而上述睡眠参数异常仍持续存在3。 Ho 等（1996）对 10 例男性未经治疗的单相抑郁症及 12 例正常对照者进行 PET 对照研究，发现抑 郁症组夜间第一个非快速眼动期的大脑绝对葡萄糖代谢率较对照组升高，最高的部位位于可仁核、海马、 桥脑、枕叶及颞叶皮层；额叶代谢率则降低，尤其于额叶中部显著。这些发现支持重性抑郁症患者处于 “过度觉醒”状态的假说4 。Lauer 等（1998）对 14 例未服药的抑郁症及 14 例精神分裂症进行 PSG 及脑室结构的测试，发现慢波睡眠减少及 REM 睡眠异常仅发生于抑郁症组，而精神分裂症组是正常的； 抑郁症的慢波睡眠与其脑室大小呈显著相关性，而在精神分裂症中则无相关性5。另外，睡眠脑电功率 谱研究表明，睡眠中抑郁症的脑电功率谱总体是降低的，其 波计数减少，REM 时间延长；与正常人相 比，抑郁症两半球间的脑电联系亦显著减少6。 三、抑郁症睡眠障碍机理的探讨 有人研究认为，抑郁症睡眠维持障碍、早醒与体重减轻、精神运动激越是同时存在的，提示抑郁症患 者的中枢神经系统的唤醒作用增强。而使中枢神经系统唤醒作用增强的生物学改变，如去甲肾上腺素能及 促肾上腺皮质激素释放因子活性过度等，可能是抑郁症睡眠障碍的发病机理2。 Serfritz 等（ 1998）认为抑郁症 REM 潜伏期缩短，慢波睡眠减少等特异性异常可能与 5-HT/NE 能 神经传递减少/ 或胆硷能传递增加有关。从亚临床研究来看，桥脑的胆硷能/胆硷能受体的“REM- 开启”细 胞驱动并维持 REM 睡眠；背缝核及兰斑的单胺能细胞起到“REM-关闭” 的作用。5-HT 神经元投影到桥脑 抑制胆硷能细胞的激活，这种作用可以阻断、抑制或延长 REM 睡眠的发生7。而抑郁症患者的 REM 潜 伏期缩短、REM 时间延长、REM 密度增加等 REM 活动增强现象，恰好证明了抑郁症 5-HT 能下降及胆 硷能增加的病因学假说。同时，也提示了抑郁症的睡眠障碍与抑郁症的发病机理密切有关。 四、抑郁症睡眠障碍研究的临床意义 1.抗抑郁药对抑郁症睡眠的影响。 不同种类的抗抑郁药对睡眠的影响是不一样的，有些药物本身会引起药源性睡眠障碍。最常用的抗抑 郁剂，包括 TCAs、MAOIs 、SSRIs 可以抑制 REM 睡眠（如减少 REM 时间及 REM 密度等），氯丙咪 嗪及反苯环丙胺在标准剂量范围内这种潜在的作用最大。以往的研究表明，服三环类抗抑郁药后 REM 的 抑制与抗抑郁反应间有着显著的相关性，结合重性抑郁 REM 睡眠障碍的高复发率，提示抑制 REM 睡眠 可能是抗抑郁药治疗的关键所在8。REM 睡眠抑制可以通过 NE 或 5-HT 能神经传递进行调节，如 5- HT1A 受体的直接促活剂可以延长 REM 睡眠潜伏期。然而，研究也证实了一些有效的抗抑郁药，并不能 抑制 REM 睡眠，如曲唑酮、米安舍林、丁氨苯丙酮，因为这些药物不具备阻断 5-HT 重吸收的作用。有 镇静作用的抗抑郁药，如阿米替林、丙咪嗪、曲唑酮、Nefazodone 等另一作用就是提高睡眠维持率。而 一些无镇静作用的抗抑郁药如吉氯丙咪嗪、地昔帕明、麦普替林及 MAOIs、SSRIs,则可能有扰乱睡眠维 持，使睡眠维持率下降的作用。所幸的是，抗抑郁药对睡眠维持率的影响与抗抑郁作用无相关性9。 研究表明，抗抑郁药并不能增加慢波睡眠。这与临床上伴慢波减少的抑郁症患者，经治疗临床症状缓 解，而慢波睡眠减少仍持续存在是一致的。然而，最新研究已证实，5-HT2A/2C 受体对慢波睡眠具有重 要的调节作用。如 ritanserin,一种 5-HT2A/2C 受体阻断剂，可明显增加正常人、失眠及抑郁患者的慢 波睡眠；而做为对照，5-HT2A/2C 受体促动剂则可减少慢波睡眠 10。一种新颖的氨基酮抗抑郁剂丁氨 苯丙酮，其改善睡眠效率作用最强，且具有减少慢波睡眠的作用。因此，目前认为丁氨苯丙酮可能是唯一 的一种治疗伴睡眠过多（慢波睡眠增多及 REM 时间增多）抑郁症的抗抑郁药。此药不仅对夜间阴茎勃起 无影响，而且能提高男性抑郁症清醒状态下的性功能11。 2.预测抑郁症治疗的效果及预后 有研究表明，可用 PSG 检测结果来预测抑郁症治疗的效果及复发的危险性。如伴 REM 潜伏期缩短 的抑郁症患者，对抗抑郁治疗的反应较无 REM 潜伏期缩短的患者差，康复率低，并具有较高的复发危险 性。有人曾报道，伴 REM 潜伏期缩短的抑郁症病人，其复发的危险性较无 REM 潜伏期缩短的病人高二 倍12。此外， PSG 表现为 REM 时间与密度增加、睡眠效率降低的状态依赖型的（可逆性）抑郁症患 者，其药物治疗的效果较好，复发的危险性低；而 PSG 表现为 REM 潜伏期缩短，慢波睡眠减少的特征 型（不可逆性）抑郁症的患者，其抗抑郁药物及行为治疗的效果较前者差，且复发的危险性高，可用于家 族遗传性抑郁症的研究3 。 综上所述，抑郁症睡眠障碍的临床及睡眠生理的表现是多样化的，抑郁症睡眠障碍的发生机理与抑郁 症的病理学机制密切相关。对抑郁症睡眠障碍的深入研究，将有助于揭示抑郁症的发病机理，并对指导抑 郁症的临床治疗及预后判断具有重要的意义。 参考文献 1. Dew MA:Arch Gen Psychiatry,1996；53:14856 2. Thase ME: J Clin Psychiatry,1998；59(supply 4):5565 3 .Thase ME:Arch Gen Psychiatry,1998；55:138 148 4. Ho Ay:Arch Gen Psychiatry,1996:53:645652 5. Layer CJ:Biol Psychiatry,1998；44:121 130 6. Armitage R. Biol Psychiatry,1995；37:7284 7. Scrufrute EPsychiatry,1998；44:2131 8. Sharpley A1:Biol Psychiatry,1995；37:8598 9. Neylan T C: J Clin Psychiat