心房颤动的机制及其治疗现状1

心房颤动的机制及其治疗研究现状 天津市宝坻区中医院 内一科 卢瑞福 摘要：房颤是临床常见而复杂的心律失常，尤其多见于老年人 群，随着年龄增长，在 65 岁人群中约占 6%，70 岁以上超过 10%。 在冠心病、肺心病、风湿病患者中更是常见的并发症。它的持续存 在容易引起心力衰竭、脑梗塞等严重并发症，具有较高的致残率、 病死率。本文重点综述房颤的机理与治疗现状。心房颤动结构重构 与基质金属蛋白酶的关系及外周血造血祖细胞的变化与房颤的关系。 心房肌连接蛋白 40 表达和左房扩大致房颤的作用。心房心肌组织 11- 羟基类固醇脱氢酶（11HSD2）mRNA 表达改变导致心房 颤动。在治疗方面则重点叙述射频消融术，如胸腔镜辅助下肺静脉 微创消融术治疗房颤，心内膜微波消融术治疗永久房颤 Bachmanns Bundle 起搏治疗房颤。 关键词：心房颤动 机理 治疗 心房颤动（房颤）是临床常见而复杂的心律失常，尤其多见于 老年人群中，随着年龄增长，发病率逐渐上升，在 65 岁以上人群中 约占 6%， 70 岁以上超过 10%。它的持续存在容易引起心力衰竭、 脑栓塞等严重并发症，具有较高的致残、致死率。目前，房颤的治 疗方法很多，包括药物治疗、电复律、外科迷宫手术治疗、经导管 射频消融、起搏移植入等，但尚无一种较为满意的治疗方法，这就 促进了对其发生机制的研究 1。下面本文就此项研究作一下综述。 1. 房颤发生机制 1.1 房颤形成的电生理机制 不同类型的房颤，不同疾病所致的房颤，其形成的电生理机制 2 可能不同。既往认为，异位兴奋灶以极快频率持续发生冲动，使心 房肌的不应期、传导速度、传播途径处于经常变化状态，从而诱发 房颤。这种房颤又称为局灶性房颤。患者的心房或与心房相边的大 静脉壁内存在一个或多个异位兴奋灶，其发放的冲动可以导致房颤。 其机制尚不清楚，左心房肌围绕肺静脉主干形成心肌袖（myocardial sheeves） ，而且上肺静脉心肌袖显著发达，可能是该现象的解剖学基 础。房颤时心房内存在多个折返环，房颤的持续至少需要 56 个折 返环，而中断折返，使之少于 3 个折返子波，房颤便不能维持。多 数慢性房颤形成优势传导途径，即所谓房颤高速公路(Atmal fibrillatory highways)，其可能与不同肌纤维有关，即各自相异性传 导。房颤可导致人类心房肌细胞不应期进行性缩短，房颤的稳定性 提高。故此，人们提出了心房电重构(ctrial electrical remodeling AER)的概念，即房颤的反复发作或连续的心房刺激可导致心房 ERP 动作电位时程进行性缩短，不应期离散度增加。因此，心房电重构 在房颤的发生或维持过程中是一个重要环节，也可能是中心环节。 持续数周的房颤能够引起心房电生理改变，继发的电生理改变又可 能使房颤持续形成一种恶性循环。房颤一旦出现持续倾向，既房颤 本身可促进房颤持续，所谓“房颤引起房颤（Atrial fibrillation begets atrial fibrillation，domestication） ”。这也是房颤药物复律 成功低的一种因素。房颤时电重构主要离子基础是 L 型钙内流减少， 而致细胞内钙超载有关。心肌细胞内钙离子平衡取决于细胞膜的 L 型钙通道和外通道离子流作用以及肌浆网对钙离子的摄取和释放。 1.2 基因突变 位于染色体 11p15.5 的 KCNQI 基因突变是家族性房颤的致病基 因。KCNQI 编码 Iks 通道的 a 亚基，S140G 突变引起 Iks 通道功能 增强，理论上可能使心肌细胞复极时间缩短，不应期缩短，而形成 3 房颤 2。 1.3 心房结构重构与荃质蛋白酶的关系 近期随着对房颤的临床和基础研究的不断深入，人们发现电重 构和结构重构与增齢性房颤密切相关，并且认为，结构重构是房颤 发生和维持的重要原因。结构重构以心房扩大、纤维化和一系列的 心房肌细胞结构变化，如肌原纤维的丢失、细胞肥大等为主要特征。 而在结构重构中心房肌的纤维化被认为是房颤发生的结构基础 3。 细胞外基质降解与心肌纤维化形成关系密切，其中基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制因子 (tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs)的调节起着重要的作用。 心房结构重构，表现为心房扩大，心房肌细胞结构发生改变， 包括心房肌细胞肥大、核周糖原堆积、心房肌细胞溶解、心房连接 蛋白的改变。在心房的结构重构中心房细胞间质的纤维化可能起关 键作用。Lip 等 4在狗的慢性心力衰竭模型中证实心房的结构重构特 别是细胞间质的纤维化对于心力衰竭的房颤形成具有重要作用。心 房肌细胞间质不仅是心房的基本构架，在保持心房的整体性和心房 的几何形态起重要作用，而且在电传导上与心房肌细胞一起协同作 用。在室性心动过速诱导的慢性心力衰竭中，当心动过速中止后慢 性心力衰竭、血流动力学异常和离子重构可完全恢复，但心房的纤 维化和间质异常却持续存在 5。同样的在临床研究也证实心房的结 构重构与房颤相关。慢性心力衰竭病人心房区域性传导异常、心房 传导速度减慢、窦房结功能异常与房颤的易诱发和房颤的易持续有 关 6。房颤病人的心房纤维含量增加并伴 和型胶原表达增多 7。 慢性心力衰竭病人心房的细胞外基质重构表现为型胶原成分比例 增加、基质金属蛋白酶 2（MMP2）表达上调，组织金属蛋白酶抑制 剂表达下调 8。房颤病人活性的基质金属蛋白酶 9（MMP9）表达增 4 加 9。另外房颤病人环绕肺静脉的左房游离壁心房组织存在特别明 显的间质纤维化，与持续性房颤特别有关。上述研究表明心房的纤 维化作为心房重构的重要表现为房颤的维持提供了必要的基础。 心肌纤维化是指在病理状态下心肌间质成纤维细胞增殖，细胞 外基质（主要是型和型胶原纤维）沉积异常增加，使心肌结构 与功能发生重塑。目前对心房重构中心肌纤维化的机制尚未完全阐 明，但是诸多研究证实，胶原代谢异常是房颤时心房发生纤维化病 变的重要原因。MMPs 是降解胶原的主要蛋白水解酶系统，通过调 节胶原降解和重组之间的动态平衡，参与细胞和组织器官的各种形 态和功能变化，在组织重构中起重要作用。TIMPs 是 MMPs 的内源 性特异性抑制剂，通过对 MMPs 活性的抑制减轻组织重构， MMPs、TIMPs 及其调节因子间的相互作用决定了心肌间质重构过 程的进展。越来越多的资料证实了 MMPs、 TIMPs 在房颤心房结构 重构中的重要性。 1.4 风湿性心脏病心房颤动患者心房肌 11-羟基类固醇脱氢酶 表达 心房颤动（房颤）存在与心力衰竭类似的肾素-血管紧张素- 醛 固酮系统激活，并且该系统激活在房颤心房结构重构和房颤的发生 发展中起关键作用 10。多个临床试验研究表明，血管紧张素转换酶 抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可以降低房颤的发生率。Goette 等 11研究发现，房颤发作时血清醛固酮水平显著升高，电转复为窦 性心律（窦律）后，血清醛固酮水平也恢复正常。而醛固酮是强烈 的致心肌纤维化刺激因子，同时研究证实房颤时心房肌细胞盐皮质 激素受体（mineralocorticoid receptor,MR）表达增加，它们可能介 导房颤的心房结构重构过程 12。然而，MR 并非是醛固酮的特异性 受体 13，在 MR 表达组织同时也表达赋予 MR 特异性的关键酶即 5 11-羟基类固醇脱氢酶（11-Hydroxysteroid dehydrogenase, 11HSD2） ，它调节 MR 和醛固酮的特异性结合 14，因此也可能参 与房颤的心房重构过程。基于以上研究背景，本研究用分子生物学 技术和免疫组化方法探讨房颤时 11HSD2 的 mRNA 和蛋白表达改 变，旨在明确其在房颤时对 MR 和醛固酮特异性结合的调节作用。 1.5 心房颤动患者外周造血祖细胞的变化 心房颤动（房颤）发生机制尚未清楚，可能是多种机制并存和 综合作用的结果。Quaini 等 15研究发现，移植心脏中含有较高比例 的造血祖细胞（HPCs） ，尤其在心房组织中。 CD34 抗原阳性 （CD3 4）是目前公认的造血干造血干/祖细胞分选的主要标志，它 主要表达于幼稚的造血干/祖细胞表面。基质细胞衍生因子 - 1（SDF-1 ） 是一种对 CD34、HPCs 有明显趋化作用 的蛋白，缺氧可能引起 SDF-1 表达增加，SDF-1 在干/ 祖细胞归 巢中具有重要作用。本研究通过检测房颤患者外周血 CD34、 HPCs 及血浆心钠素（ANP）和 SDF-1 的水平，并将 HPCs 分离后进行 体外培养检测 ANP 表达，探讨其相互之间的相关及其意义。 1.6 心房肌连接蛋白 40 表达和左房扩大在冠心病患者心房颤动发 生中的作用 目前有关心房颤动(房颤)与心房肌连接蛋白（Cx ）40、Cx43 表 达的研究大多数是对风湿性心脏病（简称风心病）房颤患者左、右 心房肌 Cx40、Cx43 的表达的研究 16。未见对冠心病房颤患者左、 右心肌房 Cx40 的表达及对比研究的报道。本研究通过对冠心病伴 与不伴房颤及左房扩大患者的左、右心房肌细胞 Cx40 的表达进行 对比研究，探讨左房扩大和 Cx40 表达对房颤的影响，从而揭示冠 心病患者房颤发生与维持的可能机制。 2. 心房颤动的治疗 6 治疗主要目的为恢复窦性心律，维持窦性心律，控制心室律， 防止栓塞性疾病。 2.1 转复 2.1.1 电转复 疗效确切，但复发率较高，并且高龄、慢性房颤、左房结构和 电生理异常、左室功能不全均不利于转复。心力衰竭会增加麻醉的 危险性。因此，试图电转复前应尽量控制心衰。 2.1.2 药物转复 氟卡尼和奎尼丁预防阵发性房颤的发作，随访一年氟卡尼有效 率 70.5%，奎尼丁有效率为 55.4%。氟卡尼较奎尼丁更为有效，且 易为患者接受。口服胺碘酮（600mg/d ）4 周转复率 16 -18%。但治 疗负荷量胺碘酮可提高电转复成功率，并有助于窦性心律的维持。 使用胺碘酮同时服用维拉帕米可提高转复成功率。地戈辛的电生理 效果可能会降解转复机会以及合用的抗心率失常药的效果。但因其 改善左室功能及控制心室率，因而增加转复机会。普罗帕酮治疗房 颤的治疗（1324 个月）为 60%。莫雷西嗪通过减慢折返环的传导 形成单向传导阻滞终止房颤，心房扑动的发作，具有较好疗效，有 效率 45.65%。可见普照罗帕酮对阵发房颤有较高疗效，莫雷西嗪也 有一定程度的治疗。 伊布利特作为首个问世的新型类抗心律失常药物，与 1996 年 及 2007 年前后在美国及我国上市 17。伊布利特具有多种特殊的药代 学与药效学特点，该药体内分布迅速，清除半衰期长，静脉注射后 无须维持给药，且药理作用较少受到其他因素影响。该药虽属于钾 通道阻滞剂，但能轻度激活 Na和 Ca2通道，这有别于其他多通道 阻滞剂的抑制作用，可明显减少药物在终止房扑和房颤时意外引发 窦性停博的危险。此外，伊布利特对心房肌的作用强度是心室肌的 7 10 倍以上，这使其在终止快速性房性心律失常方面具有独特优势。 目前，国际相关指南均推荐，伊布利特是治疗发病 7 天内或 7 天后 房颤与房扑的一线药物。 国内外大量病例证实，伊布利特转复房扑的有效率高达 40% 90%，转复房颤的有效率略低。 2.2 Bachmanns Bundle 起搏治疗心房颤动 心房颤动（房颤）是一种最常见的心律失常。目前起搏治疗房 颤的方法有单部位起搏、双房起搏、右房多部位起搏等。传统的右 心耳（RAA）起搏虽然操作简单，但延长房间传导，并非生理性的 起搏方法。多部位起搏因操作技术的复杂性限制了它的应用。近年 来，有的学者提出将冠状窦 （CS） 、Bachmanns bundle（BB ） 等作为传统起搏部位的替代性起搏部位治疗房颤，现就 BB 起搏治 疗房颤的研究现状进行综述。 1916 年，Bachmann 在美国生理杂志上报道了 12 只犬心耳间的 电传导情况。鉴于心房收缩的同步性，Bachmann 假设有一特殊结构 存在，其主要功能是易化心房间电传导。他描述了一条从 RAA 延伸 到心耳基底的心肌束状结构。之后这组心肌纤维被命名为 Bachmann s bundle（BB） ，认为它是心房间电活动快速传导的主要路径。 心房起搏能有效的减少房颤的发生，主要通过以下几个方面： 预防心动过缓，抑制触发或房性早搏，缩短传导延迟，限制异向性， 减少不应性离散和改变致心率失常的基质。因为操作简单和最初电 极设计的缘故，传统的心房起搏将电极放置在 RAA，但是从生理上 讲，RAA 起搏时有更多的普通心肌细胞参与，而不是传导组织，这 就导致了房内、房间收缩不同步。双部位心房起搏技术的复杂性使 它的临床应用复杂化。单部位起搏术技术上相对简单，所以在改善 房间传导恶化，减轻房颤负荷上更倾向于选择此种方式。但是，对 8 最佳起搏部位的选择没有形成统一意见。Roithinger 等 18对 28 个无 器质性心脏病的室上性心律失常者行射频消融治疗，随后用标准多 极电极导管分别行 BB 起搏、CS 起搏、右房高侧壁起搏、RAA 起 搏测量不同起搏方式下心房总的激动时间。结果在 BB 处起搏心房 激动总时间最短，房间迟延缩短。这项研究提示了房颤起搏治疗的 新起搏点。 2.3 导管射频消融治疗 2.3.1 胸腔镜辅助下的肺静脉微创隔离消融术治疗心房颤动 微创心脏外科胸腔镜辅助下双侧肺静脉隔离术 (Wolf mini-maze 技术)是今年来迅速发展的房颤治疗方法 19。该手术 以阵发性和孤立性房颤患者为治疗对象，采用先进的双极射频消融 系统，通过双侧胸腔的小切口，在胸腔镜的辅助下，不停跳、对双 侧肺静脉前庭区域左心房壁行射频消融隔离，同时还包括新外膜部 分去迷走神经化治疗以及左心耳的切除。该技术具有消融快速、确 切、安全、创伤小、单次成功率高等优势。 房颤的外科治疗始于上世纪 80 年代的后期，James Cox 在动物 及临床试验中发现了房颤的电生理特性及发生位点，奠定了房颤的 外科治疗基础，并开创了 Cox maze 手术（即迷宫手术） 。Cox maze 术式作为一种非常有效的非药物治疗方法已很成熟，治愈率 达到 95%。但手术耗时长，需要体外循环下切开及缝合左房壁，创 伤大，手术技术水平要求高；因此，此术式很难被心外科医生及患 者广泛接受。此后，为了简化心脏迷宫手术，多种物理能量被应用 以代替传统的心脏迷宫手术切开缝合方法取得左房相应部位的瘢痕， 使得房颤的外科治疗得到很大发展，但仍局限于器质性房颤的治疗。 孤立性房颤患者很难以接受心脏外科手术治疗。微创外科治疗房颤 是今年来出现的一种新的房颤治疗理念。主要针对阵发性孤立性房 9 颤治疗。肺静脉对于房颤发生的重要性研究为微创肺静脉隔离术治 疗房颤提供了理论基础，多种微创外科的房颤治疗方法相继出现并 到达很好的疗效。其代表技术为 Wolf 开创的 Wolf mini-maze 手术， 术后 6 个月随访，治愈率为 91%，而且手术适应证已扩大到一些持 续及永久性房颤。Ertan Sagbas 于 2007 年 5 月报到了 26 例与 Wolf mini-maze 相似的微创手术治疗方式。总治愈率为 80%，其中 有 18 例患者为永久性房颤（治愈率 72%）,8 例为阵发性房颤（治愈 率 100%） 20。 2.3.2 心内膜微波消融治疗永久性心房颤动 微波心内膜消融永久性房颤，耗时短，手术操作简单，并发症 少。本研究早期微波消融组没有死亡、出血、血栓、低心排等与手 术相关的并发症发生，同时术后中远期随访没有心动过缓等需安置 心脏永久起搏器的情况。 本研究术后随访 3 个月，消融组和对照组分别有 12 例 （54.5%）和 3 例（21.4%）维持窦律，给予药物和（或）直流电复 律后，药物使用 1 年，随访中位数 33 个月，消融组和对照组维持窦 率者分别为 16 例（72.7%）和 6 例（42.9%） ，中远期消融房颤转复 率较高，并与对照组相比差异有统计学意义。所以，对于手术消融 后 3 个月复发或仍然为房颤心率的患者，胺碘酮和（或）直流电复 律，维持口服胺碘酮 1 年，提高微波心内膜消融房颤的中远期成功 率 21。 2.4 抗凝治疗 华法令防止血栓栓塞的确切治疗已被确认。阿司匹林在心房颤 动患者中用于抗凝作用较弱。 2.5 治疗房颤控制心率与控制心率同样有效 22 共 1376 例患者参与研究，分节律控制组和室率控制组两组，其 10 中节律控制组 682 例，室率控制组 694 例，平均随访时间为 37 月。 在研究患者中，节律控制组 182 例（27%）因心血管事件死亡，室率 控制组 175 例（25%）因心血管事件死亡，经 log-rank 检验分析， 节律控制组危险比为 1.06；95%的可信区间 0.86 1.30，P=0.59。 次要终点两组相似，节律控制组为 32%，室率控制组为 33%；脑卒中 发生率节律控制组和室率控制组分别为 3%和 4%，心衰加重节律控制 组和室率控制组分别为 28%和 31%，而因心血管事件、脑卒中或心衰 加重综合因素导致的死亡率分别为 43%和 46%。两种治疗方法比较差 别无显著性。 本研究为多中心随机对照研究，研究对象为心衰合并房颤患者， 具有国际代表性，且治疗患者的依从性较高，节律控制组中 75%80%的患者在平均长达 3 年随访期内维持窦性心律。研究结果 表明，对心衰合并房颤患者，与室率控制相比节律控制并不降低患 者心血管事件死亡率，且在无证据表明节律控制可降低亚组患者心 血管事件的死亡率；次要终点包括任何原因导致的死亡、心衰加重 或脑卒中也无明显差别。 既往研究房颤节律控制和室率控制时，大多数患者均为心衰。 本研究的重要性在于比较心衰合并房颤患者节律控制与室率控制的 治疗，研究结果未显示节律控制比室率控制更能减低患者的死亡率， 与既往无心衰患者房颤节律控制和室率控制治疗相比，本研究也未 显示节律控制可增加患者脑卒中或死亡率，可能是由于本研究排除 了使用 类抗心律失常药物患者，另外与既往研究相比，本研 究患者服用华法林较多。 本研究还发现节律控制组患者比室率控制组患者住院率高，尤 其是在随访的第一年内。节律控制为何不降低心衰合并房颤患者的 死亡率？原因可能如下：（1）心衰患者由于心功能恶化和神经内分 11 泌激活等因素而使房颤更易于发生，虽然节律控制组大多数患者通 过治疗无房颤发生，但并非所有患者总是保持窦性心律，而室率控 制组中随访时一些患者无房颤发生；（2）节律控制组患者窦性心律 的维持潜在益处可能会被使用的抗心律失常药物不良反应所抵消， 而室率控制组无须反复复律，从而减少患者的住院频率。 参考文献： 1 心血管病学进展 2008.29（6） ，923. 2 曾治宇、浦介麟、谭 等，心房颤动 KCNQI.KCNEI 和 KCNE4 基因单核突破病态性研究 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