抗血小板药物治疗及其药学监护

抗血小板药物治疗的药学监护 血栓的概述 血栓(Thrombus) 即血液在血管流动中发生凝聚所形成的血块，类似栓子而阻塞血管， 包括心、脑、肺、外周、深静脉等部位，导致心肌梗死、脑栓塞、肺栓塞和深静脉栓塞等 疾病。组成血栓的成分有血小板、纤维蛋白、红细胞和白细胞等，通过血小板的聚集和黏 附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用， 而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。 在动脉粥样硬化斑块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心 肌梗死、脑栓塞等缺血事件的始动因素。其治疗原则包括: 对抗血小板凝集，以降低血栓形 成骨架结构；降低血纤维蛋白原浓度，降低血栓形成基质；降低红、白细胞数量和血液黏 度，减少填充物支撑骨架；抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；降低颅内压 等，保护脑组织，减少组织损伤。 抗血小板药简介 抗血小板药(Antiplatelet drugs)可抑制血小板聚集，抑制动脉中血栓形成，是防治动脉 血栓性疾病的重要治疗药。围绕激活血小板聚集的主要因素，抗血小板药按作用机制可分 为 6 个亚类： 环氧酶抑制剂：阿司匹林是一种长效血小板环氧酶及血栓烷 A(TXA2)生物合成抑制剂， 与环氧酶产生不可逆的乙酰化反应，阻止血小板合成前列腺素(PGI) 及血栓素(TXA2)的释放， 具有强烈的抗血小板聚集作用；同时由于血小板缺乏核心，血小板环氧酶不能通过蛋白质 生物合成得到修复。 二磷酸腺苷受体拮抗剂：二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内高密度颗粒内，当血 小板发生凝聚反应时被释放，ADP 通过血小板膜上的 ADP 受体对血小板的形状及生物学 行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚。拮抗 ADP 可抑制血小板积聚,属于 ADPR-A 的 药品有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。 血小板膜糖蛋白 GPIIb/IIIa 受体抑制剂：可抑制纤维蛋白原与血小板膜表面 GPIIb/IIIa 受体的结合，而发挥抗血小板作用。目前临床应用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、 拉米非班。 磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑通过激活血小板腺苷环化酶(cAMP)，或抑制 磷酸二酯酶对 cAMP 的降解作用，使血小板内 cAMP 浓度增高而产生抗血小板作用。 血小板腺苷环化酶刺激剂：主要激活 cAMP 水平，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、 前列环素、依洛前列素和西卡前列素。 血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷钠可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷(TXA2)的 产生和促进前列腺素产生，改善两者间的平衡，抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大 脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。 监护抗血小板药导致的出血 抗血小板药可致胃肠溃疡和出血，主要缘于： 阿司匹林抑制环氧酶,抑制前列腺素合成,虽减少致炎因子和血栓的形成，但同时失去和 削弱前列腺素对胃黏膜的保护作用，使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐) 的侵害， 而致消化性溃疡。 阿司匹林抑制血栓烷 A2，抑制 XX 血小板聚集而致出血。 氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受体,也抑制血小板释放增长因子，减少血管增生，抑制血小 板聚集,可诱发出血和减缓溃疡的愈合。 研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加 24 倍。当与氯吡格雷合用时，消化道 出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者 PCI 术后双重抗血小板治疗的 3 个月随访发现， 90%的患者至少存在 1 种消化道损伤。为此，应注意监护： 服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。 掌握适宜剂量，一项纳入 287 项研究的荟萃分析显示：阿司匹林 75mg.d-1，心血管事 件下降比例不足 15%，75150mg.d-1 下降 32%，为最大疗效， 150325mg.d-1 下降不及 25%。 噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或抗血小板药合用 均可加重出血的危险。 长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史患者，应检测和根除幽门螺杆菌。 推荐个体化用药方案。心脑血管事件高发时段为上午 612 时，611 时冠状动脉血 流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制剂于 晨起 68 时服用药效高,体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需 34 小时才达血 药峰值，如上午服用则不能起到最佳的保护作用。且 1824 时是人体新血小板生成的主要 时段，晚餐后 3060 分钟是服用最佳时间。 评价氯吡格雷或噻氯吡啶与阿司匹林合用的优劣 氯吡格雷或噻氯吡啶与阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单用阿 司匹林、噻氯吡啶或氯吡格雷发生率更高。2006 年在 ACC/AHA 年会上宣布了阿司匹林与 氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究(CHARISMA)结果，该研究纳入 15603 例45 岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林氯吡格雷组(阿司匹林 75162mg/d，氯吡格雷 75mg/d 组；n=7802) 及单用阿司匹林(75162mg/d ，n=7801)组， 随访期 28 个月。主要观察终点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、血管 成形术而住院率；次要观察终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效无显著差异， 主要终点的累计发生率分别为 7.2和 7.2(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡 格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25 和 1.62)。在心血管疾病一级预防上，单用阿司 匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，在阿司匹林基础上联合 应用氯吡格雷是否能带来净效益，尚需进一步研究。但致中度出血几率上，氯吡格雷+阿 司匹林组高于单用阿司匹林组。 因此，药师应从下列问题进行监护： 对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可 以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。 如必须联合治疗时，应监测国际标准化比值(INR)，控制在 2.02.5。 监护氯吡格雷+质子泵抑制剂诱发的心脏突发事件 为最大限度地减少以阿司匹林、氯吡格雷为代表的抗血小板药所诱发胃灼热、胃溃疡 和出血。2007 年美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)发表指南推荐，既往有消化道 出血病史者，在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林合用时，应加用质子泵抑制剂(PPI)以降低 再出血的风险。遵此指南，大多 ACS 患者或行 PCI 患者，尤其是在实施双联方法(阿司匹 林与氯吡格雷)者，均常规并用奥美拉唑等 PPI。 然而，美国 FDA 据近期多中心临床报告，提示氯吡格雷和 PPI 均经 CYP2C19 代谢， 已知 85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活产物，仅 15%经 CYP2C19 代谢为有活性产物， 发挥抗血小板作用，对肝酶 CYP2C19 和 CYP2C8 的相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性 产物，并抵消氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。最新 临床观察显示(15353 例)：氯吡格雷与 PPI 长期合用会增加心脏突发事件及死亡率 50%。FDA 于 2009 年 5 月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用 PPI，必要时改 用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经 CYP 代谢的抗血小板药普拉格雷。为此，药师应注意监护： 氯吡格雷为一前药，须经 CYP2C19 代谢为有活性产物，已知 85%氯吡格雷是经脂酶 水解代谢为无活产物排出体外，仅 15%经 CYP2C19 代谢为有活性产物，发挥抗血小板作 用，说明在较低浓度即可发挥拮抗血小板作用，意味着血浆药物浓度的微小变化(增高或降 低)就能影响其疗效的强弱。 奥美拉唑既是 CYP2C19 的底物，又是 CYP2C19 强抑制剂，与氯吡格雷同服，可抑制 其生物转换为活性代谢物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同时与主要经 CYP2C19 代谢的药物阿米替林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、 舍曲林、环磷酰胺、华法林、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英钠、奋乃静、他 莫昔芬等谨慎合用。 对患者综合评估收益与风险个体化处理。 监护抗血小板药的禁忌证 阿司匹林并非人人皆宜；应慎用于高危人群，包括有用药史、女性、大于 65 岁的老年 人、有消化道溃疡或出血病史、合并 Hp 感染、联合用药( 抗血小板药、抗凝血药、非甾体 抗炎药、糖皮质激素）者。 抗血小板药的药效与血浆浓度无关，