抗高血压药物的研究进展

*学校 毕 业 论 文 论文题目：抗高血压药物的研究进展 专 业：_*_ 班 级：_*_ 姓 名：_*_ 学 号：_*_ 指导老师：_ 评定成绩：_ 2015年 6 月 3 日 抗高血压药物的研究进展 摘要： 高血压是一种世界性的常见病,世界各国人群高血压的患病率均高达 10%20%以上。高血压对人类的最大危害是能导致患者引起严重的心、脑、肾并发 症，是脑卒中、冠心病的主要危险因素，是危害人类健康的重要疾病。本文将对抗 高血压药及其研究进展作一综述。 关键词：抗高血压药、抗高血压药物的应用原则 、研究进展 前言：随着我们生活节奏的加快，不良的饮食和生活习惯导致人们高血压病的发 病率日益增长，目前人们对于抗高血压药物的应用主要有利尿降压药、 受体阻 滞药、 受体阻滞药、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 受体拮抗剂这六大类为主，但是随着病情的变化以及带来的副作用，对于高血压病 情的控制以及治愈带来了难题，所以人们对于抗高血压药物的研究步入了一个新的 阶段。 正文 1.1 肾素抑制药 肾素是一种蛋白水解酶，血管紧张肽原是它的唯一底物。因此， 抑制肾素的活性可使 RAAS 的限速过程受阻，导致体内 Ang、Ang 及醛甾酮含 量下降，进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降。肾素抑制药作为降血压 药效应类似于或优于 ACEI 和 AT1 受体阻滞药，因为它阻断的是 RAAS 的起始环 节。 1.2 20 世纪 70 年代合成的肽类肾素抑制药，如依那克林、雷米克林等，生物利 用度低，口服无效，而且不良反应也较多，这无疑限制了其在临床中的应用前景。 近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药，如阿利克林等，在动物实验 中已显示出显著的降血压作用。它们的降血压作用与对肾素的抑制相平行，且克服 了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有 可能成为治疗高血压的理想药物。 1.3 中性内肽酶一 ACE 双重抑制药 中性内肽酶-ACE 双重抑制药又称血管肽酶抑 制药，能同时抑制 ACE 及 NEP 活性，降低 RAAS 活性，增加血管舒张性，能提高 体内缓激肽和心钠素的浓度及活性，在用于治疗高血压时，比单用 ACEI 或 NEP 抑制药具更好的效用和生物利用度。 1.4 最近研制的该类药物有奥马曲拉，法西多曲以及山帕曲拉等。大量的对照实 验都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效，且与血浆肾素水平无关。奥马曲拉对肾功 能不全所致的高血压也有明确疗效，且可改善肾功能，提高肾小球滤过率，改善肾 小球及肾小管间质纤维化。奥马曲拉还可降低 ACE 及 NEP 的肾结合率，从而降低 对肾血管的局部损害。目前该药已进入期临床研究。虽然目前 NEP-ACE 双重抑 制药的临床研究资料尚少，但从作用机制来看，这类药物可能是较理想的抗高血压 药，在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。 1.5 醛甾酮受体阻滞药 近来临床前和临床研究发现，醛甾酮可不依赖于 Ang和 升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。许多研究 提示，除了维持水电解质平衡和内环境稳定之外，醛甾酮还是血管损伤的一个重要 的调节因子。醛甾酮可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异 常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。在动物试验和临床研究中都证明， 阻断醛甾酮受体对这些损伤有保护作用。 螺内酯为一非选择性的醛甾酮受体阻 滞药，可以有效地抑制醛甾酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反应，如男 性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其他甾类 受体。 1.6 咪唑啉受体激动药 近年来研究发现，脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的 部位，即咪唑啉受体，其大体分为 I1 和 I2 两种亚型。I1 主要存在于脑干的孤束核， 兴奋 I1 受体可抑制 NA 的释放，导致血压下降，从而为中枢抗高血压药物开创了 广阔的研发前景。现在已有一些选择性比较高的 I1 受体激动药试用于临床，如莫 索尼定、利孟尼啶等。 1.7 莫索尼定对 I1 受体的选择性比对 2 受体高 40 200 倍。在体内，与 I1 受 体的亲和力和血压下降程度有关。原发性高血压患者服用本品后，静息时血浆 NA 水平下降 26%33% ，血浆肾素活力下降 23% 35%；口服 0.25 或 0.4 mg,收缩压 可下降 10% 15% ，舒张压下降 1018。莫索尼定口服易吸收，生物利用度 高达 88%，其消除半衰期为 23 h。口服莫索尼定的作用时间可长达 12 h，比其半 衰期长很多。这可能是血浆去甲肾上腺素下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较 慢所致。 莫索尼定的不良反应轻微，与可乐定比较，口干或眩晕的发生率较低。 莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量，且可改善左心室肥大，是良好的降血 压药物。 1.8 钾通道开放药 ATP 敏感的钾通道开放，可产生血管扩张和心肌及神经细胞保 护作用，因此 KATP 通道逐渐成为高血压、心绞痛及缺血性脑损伤等多种疾病的治 疗靶点之一。吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔为第一代钾通道开放药（，选择性作 用于心肌细胞和平滑肌细胞 KATP 通道，可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发 挥作用。 1.9 PCOs 降压作用机制为：激活血管平滑肌细胞膜，使钾通道开放，促进胞内钾 离子外流，引起血管平滑肌细胞膜超极化，细胞膜电位更负，电压依赖性钙离子通 道不易开放，减少胞内 Ca2+，从而使血管平滑肌松弛和血压下降。但现有的 PCOs 存在一定的不良反应，多由直接的血管扩张所引起，如出现反射性心动过速、头痛、 水肿等，故宜与 受体阻滞药或噻嗪类利尿药联合使用，减少或避免其发生。 2.0 内皮素受体阻滞药 内皮素是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和 压力肽，能强烈缩血管，使血压升高。此外，内皮素也可加强中枢及外周交感神经 活性，能刺激肾素、醛甾酮等的分泌。因此，内皮素受体拮抗药在临床上将有广泛 的应用前景。 在多种心血管疾病（如高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭和 脑血管痉挛等）中，内皮素-1(ET-1)血浓度显著升高，甚至与疾病的严重程度具有 相关性，可以认为内皮素受体阻滞药能用于这些疾病的治疗。内皮素受体 ETA 与 ETB 亚型分布于血管平滑肌细胞上，在被内皮素激活时引起血管收缩。因此，内皮 素受体阻滞药作为血管舒张药能降低高血压患者的血压。 2.1 波生坦是首个可口服的非肽类、非选择性 ETA/ETB 受体阻滞药。临床研究显 示，波生坦能降低高血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内分 泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异 常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种 ET-1 受体阻滞药问世，有些具有受体亚 型选择性，如 ETA 受体选择性阻断药塞塔生坦、 2.2 作用于 5-羟色胺受体的药物 5-HT 对心脑血管系统的作用主要通过 5-HT1A 和 5-HT2A 两种受体实现。前者激动时可介导中枢性降压，减少介导交感神经节后 神经元释放的 NA，增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放，总的效应是 使机体血压下降；而后者激动时，可使交感神经活动增加，引起多数血管收缩，导 致血压上升。 2.3 乌拉地尔和酮色林是作用于 5-HT 受体的抗高血压药，前者是 5-HT1A 激动 药，后者是 5-HT2A 拮抗药。这两个药物的共同点是非高度选择性地作用于 5-HT 受体，具有外周和中枢降压双重作用机制。外周扩张血管主要为阻断突触后膜的 1 受体，降低外周阻力而降压；中枢作用则主要通过激动 5-HT1A 受体，降低心 血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用，同时抑制反射性心率增快。单用。 ，受 体拮抗机制或 5-HT 作用机制都不能解释其降血压效应。通常认为乌拉地尔和酮色 林的降血压效应是对 1 受体和 5-HT 受体共同作用所致。 结论 目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压，但也有明显的缺点，它们 的降血压作用持续时间一般都比较短，患者至少每天服药；单药使用时血压有效控 制率不高（4060） ；许多降血压药价格昂贵；而且各种抗高血压药物或多或 少都有某些不良反应，这些都会影响治疗的依从性，人类仍在积极寻找理想的抗高 血压药物。据病人的年龄、性别、种属、病情程度、