抑郁症的病因研究综述

抑郁症的病因研究综述 房山海 抑郁症的病因研究，分为西医病因病理研究和中医病因病机研究以及心理学社会学研 究。本综述是综合了近年来最新研究成果。 抑郁症是一全球性的精神卫生问题，其病因很复杂。按起病原因可将抑郁分为原发性 和继发性。 继发性（或体内性）抑郁指有明显原因，如继发于躯体疾病、药物（如皮质激素） ，抑 郁是这些疾病或药物作用的直接后果。 原发性抑郁一般查不出明确原因，故又称不同源性抑郁，是精神病学中研究的重点。 虽然原发性抑郁症的确切病因至今并未彻底阐明，但目前大多认为，抑郁症的发生，是生 化、遗传和社会环境之间相互作用的结果。 一、西医病理研究 1.抑郁症的两个假说 是近 30 年来研究的热点，与抗抑郁药作用机制的研究有关。抗抑郁药主要影响单胺类 神经递质而发挥治疗作用，因此，提出了抑郁症病因的两个主要假说 （1）单胺假说：60 年代提出此假说，认为抑郁症是及脑中单胺递质肾上腺素（NE） 和 5 羟色胺（5-HT）功能不足，理由是利血平耗竭单胺可以引致抑郁。很多抗抑郁药， 不论是减少单胺降解的单胺氧化酶抑制剂（MAOI） ，还是抑制单胺再摄取的三环类抗抑郁 药（TCA） ，作用机制虽不同，最终均升高突触部位单胺水平，有明显的抗抑郁作用。 （2）受体假说：由于 MAOI 和 TCA 升高 NE/5-HT 的作用发生快（数小时） ，而临床显效 时间至少需 2 周。迄今大量的研究仍未能证实抑郁症病人血、尿、脑脊液确有 NE 及其代 谢物缺乏的证据，仅用单胺假说很难自圆其说。因此，70 年代以来人们对突触后受体敏感 性的改变特别重视，提出抑郁症是脑中 NE/5-HT 受体敏感性增高的缘故（即超敏） 。许多 抗抑郁药却下调 -肾上腺素受体和 5-HT2 受体敏感性而达到治疗目的。其实这两种假说 并不互相矛盾，单胺假说强调突触前单胺摄取抑制的急性药理效应，受体假说侧重突触后 受体的适应性变化，实际是同一机制不同环节。 5-HT 在抗抑郁药和抑郁症病因中的作用更备受重视。现有的一些体内外实验也支持抑 郁病人确实存在 5-HT 功能障碍，例如抑郁病人血浆色氨酸（5-HT 前体）水平低、脑脊液 5-HT 代谢物也低，自杀者额叶皮质 5-HT 受体密度增高，都说明抑郁症与 5-HT 关系密切。 随着人们递质受体生理功能、亚分型的了解，特异性受体激动剂、拮抗剂的发现，活体受 体测定技术的发展以及受体分离、克隆技术应用，必将为抑郁症的病因学研究开辟广阔前 景。 2.神经内分泌研究： 临床发现约 50%库欣综合征病人伴有抑郁症症状，经治疗皮质醇水平正常后，抑郁症 状也随消失，表明本病与神经内分泌存在某种内在联系。研究较多的有下丘脑-垂体-肾上 腺（HPA）轴和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴。很早就知道抑郁病人血浆皮质醇水平高， 尿皮质醇及代谢物排出率也高，近年还发现病人脑脊液中促肾上腺皮质激素放激素浓度增 高，提示抑郁病人 HPA 轴功能障碍。抑郁病人不仅皮质醇分泌高，分泌节律也有改变。正 常人后半夜分泌减少，用氟美松可抑制分泌。 50%抑郁症病人口服 1mg 氟美松，血浆皮质醇仍居高不下，此即氟美松抑制试验 （DST）阳性，一度视为抑郁症的一种生物学标志，并作为辅助诊断之用。可惜特异性不 高，其他一些精神病也可出现阳性。DST 可作为复发的预测指标，经治疗后如未恢复正常， 往往提示复发风险较大。甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验，可测定病人 HPT 轴功能， 约 1/3 抑郁症病人 TRH 试验反应迟钝。 抑郁症的生化病理机制研究，认为 5羟色胺（5HT）能低下作为抑郁症神经生物学 标志。随着神经生物学领域中神经肽研究的兴起，肽类神经递质生长抑素成为抑郁症发 病机制研究的新热点。神经内分泌研究一致公认：抑郁症神经内分泌改变是下丘脑垂体 肾上腺轴功能亢进；下丘脑垂体甲状腺轴研究认为促甲状腺激激素（TSH）对促甲 状腺激素释放激素（TRH）的反应迟钝可作为重度抑郁症的生物学标志；有关抑郁症患者 下丘脑垂体性腺轴功能障碍有待进一步研究证实。 3抑郁症的心理神经免疫学研究： 免疫系统在一些心理精神障碍中具有重要作用，抑郁症可看作是一种心理神经免疫紊 乱性疾病。生理应激和心理应激能激活免疫系统，导致细胞因子的产生，从而影响中枢神 经系统的多个方面，包括神经递质代谢、神经内分泌功能、神经可塑性以及与行为改变有 关的信息过程。细胞因子不仅由免疫活性细胞分泌，也能被神经胶质细胞和神经细胞合成 和分泌，它在抑郁症中的作用可能会在揭示抑郁障碍机制上有新突破，并可能作为今后药 物治疗的靶点进入临床领域。 二、遗传学研究： 调查发现抑郁症先证者患本病机率远高于一般人群的 1030 倍，血缘关系愈近，患 病机率愈高。如双亲均患病，子代患病机率可高达 50%。研究发现单卵双生子女同病率 56.7%，双卵双生子同患病率 12.9%。寄养子研究也支持与遗传关系密切，与环境关系不大， 有心境障碍的寄养子，其亲生父母患病率为 31%，而养父母患病率只有 12%，对 108 名单 相抑郁患者及其一级亲属 700 人进行研究结果显示，在一级亲属中单相抑郁症的患病率为 41.1%。近年分子遗传学研究发现本病易患基因与 5、10 号染色体连锁，但此结果尚有待 证实。 三、心理学和社会学研究 医学模式由“生物医学“到“生物-心理-社会模式”转变，对于社会环境及心理因素 在抑郁症发病中的作用越来越重视。 1，人格因素 2，认知模式 3，负性社会生活事件 4，社会支持系统 5，幼年的经历 1，人格一词来自拉丁词“面具” 。人格是一种倾向，独特、稳定。 1） 、神经质，一般来说，神经质得分高者，常常焦虑、担忧、抑郁不乐，忧心忡忡，遇到 刺激有强烈的情绪反应。得分低者，情绪反应缓慢轻微，很容易恢复平静，稳重性情温和、 善于自我控制。抑郁症有更高的神经质得分。 2） 、内倾-外倾，处于恢复期的抑郁病人外倾得分有明显的增加。患者外倾分数较高，属 于外向好交际的性格，则抑郁症状多以抑郁情绪、兴趣减低、精力减退为主，并易伴发躁 狂。而内倾的患者多以抑郁情绪、自责、自罪、自卑为主。 3）Cloninger 的三维人格模型：逃避伤害 HA；依赖报酬 RD；寻求新奇感 NS。 HA 得分高者：谨慎，紧张，胆小害怕，压抑，害羞，易疲劳。 RD 得分高者：渴望帮助和取悦他人，做事坚持，勤劳，富于同情心，多愁善感，对社会暗 示和个人援助敏感。 NS 得分高者：冲动，寻求刺激，善变，易兴奋，急性子，外向，无条理性。 抑郁症病人症状缓解后，HA 得分明显降低。抑郁症病人的三维人格得分明显高于正常人。 4）其他人格因素：依赖；自责；完美主义。 依赖，分三种：情感依赖（ERA） 、缺少社会自信心（ISC）和固执己见（AOA） ，抑郁症病 人在恢复后，情感依赖、缺少社会自信心两项得分有明显下降。 自责：自责得分与抑郁症的严重程度正相关。 完美主义：分两种，朝向自我的完美主义（对自我的严格要求） ，朝向别人的完美主义 （对他人严格要求） 。 2、认知模式 1）贝克的抑郁症认知模式：两个层次，浅层的负性自动想法和深层的功能性假设或者图 式。负性自动想法指遇到一些生活事件时，自动的、不经逻辑推理突显于脑内一些自我否 定、消极的想法，常伴随不良情绪，它貌似真实，蕴含认知曲解，而患者确信以为真，不 认识它正是情绪痛苦的原因。 负性自动想法存在于意识边缘，是可以被感知到的浅层想法，它是由潜在功能失调性 假设或图式派生而来。人们从童年期开始就借助生活经验建立起认知结构，用于指导对新 信息的感知和对旧信息的回忆，并借助图式进行判断和推理，支配和评估行为。当在图式 形成过程中因各种原因蒙受了心理创伤，就会导致自我否定、消极的功能失调性假设形成。 功能失调性假设是存在于人的潜意识中，不被人感知，以负性自动想法的形式表现出 来，支配人们的日常行为、处理事情的方式和对外界对自身的看法。 因各种心理创伤的影响，形成了否定消极的认知模式。 2）认知容量减少，注意聚焦变窄 抑郁症记忆减退和效率降低是由于抑郁者的认知容量的缩减所致，情绪状态影响力认 知容量。认知容量减少的程度与抑郁程度成正相关。 抑郁者将其注意力主要集中在与任务无关的思想上和与抑郁有关的思想上。只有很少 的资源被用于任务完成之中。上世纪 60 年代，一项研究发现，抑郁者在完成任务时常因 产生消极思想和忧郁而分心。抑郁者的这种内部思想占用率注意资源，因而不能很好地进 行任务操作。抑郁者的自我关注倾向使他们难以专心完成当前的任务。 3、负性社会生活事件 负性生活事件发生在 6 个月内，抑郁症发病危险系数增加 6 倍。Kessler1997 年研究发 现，负性生活事件越多，性质越严重，抑郁症发病率就越高，抑郁症也就越严重，负性生 活事件也会增加抑郁症的复发几率。居丧、离婚、婚姻不和谐、失业、严重躯体疾病等。 抑郁症患者与配偶的关系在疾病的发生、发展和预后等多个方面都起到较重要的作用。夫 妻关系亲密而且信任的女性，抑郁症的患病率为 4%，而夫妻不和的女性抑郁症患病率 40%。 4、社会支持系统 是指遭遇负性生活事件后，能向其提供物质和精神帮助的人群，如亲人、朋友、邻居、 社会救援组织等。缺乏支持遭遇负性生活事件后易患抑郁症，或者患病后不易康复，容易 复发。 5、幼年的经历 调查发现有四种幼儿期的经历对成年期抑郁症的发生有重要的影响，这些经历分别是： 1，幼年期双亲的丧失（包括亡故和遗弃等） ，尤其在学龄前。 2，儿童期缺乏双亲关爱， （父母关系不融洽，父母两地分居、寄养或全托） 3，儿童期受到虐待，特别是性虐待。 4 儿童期生活环境，长期处于相对封闭的环境，过于严厉的父母，失去朋友或不能与 成年人保持正常关系和进行正常交流。 抑郁症的中医研究 一、理论研究 中医对抑郁症的认识由来以久，抑郁症是一种以持久的心境抑郁症状为主要表现的疾 病,中医属情志病范畴,散见于古医籍中癫狂、脏躁、百合病、郁证、惊悸、怔忡、头痛、 奔豚气、不寐,对其症状的描述可以散见于“神志病” 、 “情志病” 、 “癫狂” 、 “六郁之病” 等疾病名称下;对其机理的认识有“五脏不藏神而发的神志病” “七情不调所致之情志病” “气、血、痰、食、湿、火导致的六郁” “气机逆乱所致之癫狂”等等。自明清以来,主要 指与情志过极、肝气不舒有关的疾病,称之为因郁而病,论述了怒郁、思 郁、忧郁 3 种郁证. 二，现代基础研究 以北京中医药大学东方医院教授唐启盛和北京大学精神卫生研究所研究员、中华精神 病学会主任委员周东丰为首的课题组，对抑郁症的中西医结合研究进行了多年探索，并已 取得了突破性的进展和成果。 课题组在北京市首都医学发展基金重大项目“抑郁症的中医证候规律研究”的资助下， 对北京市内 7 所精神专科及综合医院的 611 名抑郁症患者采用聚类方法和 Bayes 网络技术 两种分析方法，分别进行了中医辨证分型研究。通过国内知名中医，统计学、方法学专家： 王永炎、张伯礼院士，翁为良、张炳厚、晁恩祥、张志斌教授，李梢、王耘副教授等多位 专家集体论证，已确定肾虚肝郁证、心胆气虚证、心脾两虚证、心肾不交证、肝胆湿热证、 肝郁脾虚证等 6 个证型为抑郁症的基本中医证型（其中肾虚肝郁型、肝郁脾虚型及肝胆湿 热型等 3 个证型涵盖了 60以上抑郁症患者） 。制定了抑郁症中医诊断标准并初步拟订出 中医治疗方案。所制定的抑郁症 6 个基本证型及诊断标准，已被纳入国家中医药管理局 中医、中西医结合内科疾病治疗指南中。课题组对抑郁症的临床辨治研究结果表明， 中西医结合治疗抑郁症显示出良好疗效 中药较西药起效快，西药抗抑郁药往往 24 周起效，从而影响依从性，而中药多 1 周即可起效，患者依从性较好。中药可有效缓解失眠、疲劳感、食欲下降等症状，从而明 显改善患者的生活质量和工作能力，具有肯定、满意的临床疗效。对于应用中西医结合治 疗方案的患者，其药物起效快，副作用较应用西药明显减少，依从性好，疗效稳定，症状 改善全面且不易复发。 在基础研究方面，课题组先后获国家自然科学基金两次资助，教育部博士点课题两次 资助，对益肾疏肝法治疗抑郁的作用机制进行了深入研究。通过复合慢性应激和孤养法制 备了抑郁症动物模型。并通过研究证实：抑郁症的发病与神经元及胶质细胞功能障碍所导 致的神经营养因子减少、单胺递质（多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺）及受体功能缺陷 以及“第二信使失衡”相关。而中药益肾调气法可通过增加 CREB 功能及神经营养因子表 达，促进神经元的损伤后重塑、神经元再生，使单胺递质及受体功能恢复；受体后 cAMPPKA 信号通路系统和 PIPKC 信号通路平衡达到保护神经细胞，从而起到抗抑郁作 用。 三，季节研究 中医学十分强调四时节气与人体腑脏功能、疾病发生的关系，注重天人合一，天人 相应。春天，东方甲乙木，属肝，色为青色；夏天，南方丙丁火，属心，色为红色；长夏， 中央戊己土，属脾，色为黄色；秋天，西方庚辛金，属肺，色为白色；冬天壬癸水，属肾， 色为黑色。 秋天属金，金克木，不利于肝，肝主情志的，所以易患情志疾病，一般来讲秋天