药物化学镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药ppt课件

镇静催眠药、抗癫痫药和抗 精神失常药 1 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics l定义 引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠 药；小剂量使用时使患者处于安静或嗜 睡的状态称为镇静药。 2 l WH0的一项研究表明，睡眠障碍在世界上是一个没有得到充分 重视和良好解决的公共卫生问题，全球约有 27的人遭受睡 眠障碍的困扰。 l 失眠是最为常见的睡眠障碍，失眠是指睡眠的发生和 (或 )维 持障碍致使睡眠缺失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需 要，加之对睡眠所持心态的影响，导致白日疲乏、困倦、萎 靡等一系列神经精神症状。长期失眠会造成诸多负面影响， 可损害身心健康，降低生活质量，影响工作学习能力，破坏 人际关系，甚至导致意外事故的发生。因此，失眠的治疗不 容轻视。 3 镇静催眠药的结构类型 l 一、巴比妥类 l 二、苯二氮卓类 l 三、非苯二氮卓类 l 四、其他类 4 一、巴比妥 类 1903，费希尔 Ficher确证了巴比妥类药物的疗效 长时、中时、短时和超短时药物 5 典型药物 l 苯巴比妥 (Phenbarbital)又名鲁米那 长效的镇静催眠药 抗惊厥 抗癫痫 6 苯巴比妥 Phenbarbital 5-乙基 -5-苯基 -2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶 三酮 3 1 5 母核： (1H,3H,5H)嘧啶 取代基： 5-乙基 -5-苯基 2,4,6-三酮 7 苯巴比妥理化性质 l 白色结晶，无臭，味微苦； 难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯 仿； 8 苯巴比妥苯巴比妥 酸性酸性 可以做成钠盐， 10%钠盐水溶液的 PH=9.5 9 苯巴比妥钠 10 苯巴比妥钠的不稳定 性 温度、 PH值与水解速度成正比 临床采用粉针剂 11 问题 l 苯巴比托妥钠在 临床上使用时都是采用 先用现配的，为什么？ 12 l 环状酰胺结构 5位上的 R1或 R2为氢时，该 化合物可以解离、呈酸性，叫巴比妥酸 (Barbituric acid)， 无生理活性。 5位 的两个取代基必须都不是氢的巴比妥衍 生物，才有活性。只有 5位取代基的碳原 子总数达到 4时，出现镇静催眠作用，为 7 8时产生很强的作用。 13 其它典型药物 l 异戊巴比妥 ： 5-乙基 -5-（ 3-甲基丁基） -2， 4 ， 6-（ 1H， 3H， 5H） -嘧啶三酮 l 司可巴比妥 ： 5-烯丙基 -5-（ 1-甲基丁基） -2 ， 4， 6-（ 1H， 3H， 5H） -嘧啶三酮 14 巴比妥类药物的共性 : l 共同结构： 嘧啶三酮 5位取代基有两个 l 名称： -bital(比妥） 15 作用原理 GABA -氨基丁酸 巴比妥受体Cl - GABA 受体 16 巴比妥类药物的构效关系和体内 代谢 1、解离常数与起效快慢 5位双取代才有活性 巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理 pH条件下， 99 以 上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障， 进入脑内的药量极微，故无镇静、催眠作用。苯巴 比妥、异戊巴比妥未解离的分子分别为 50%和 75.97%，易于吸收和进入神经中枢起作用。 17 l 药物要能在体液中转运，又能透过细胞膜和血脑 屏障，需要有一定的水溶性和脂溶性，现常用脂 水分配系数来表示。对大量巴比妥类化合物的研 究已总结出： 环上 5位两个取代基的总碳数 以 4 8为最好，此时具有良好的镇静催眠作用。 碳数超过 8，脂溶性过大，可导致惊厥作用。 在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和 增加脂溶性，起效快。若二个氮原子上都引入甲 基，则产生惊厥作用。 将环中 2位的氧原子以 电子等排体硫原子代替，如硫喷妥，其脂溶性增 加，易吸收，故起效快。 2、药物作用与脂水分配系数 18 3、药物作用时间与体内代谢 过程 l 巴比妥类 5位取代基上的氧化是该类药物代谢的 主要过程，氧化后生成的羟基易与葡萄糖醛酸结 合从肾脏排出，故体内代谢的难易决定了药物作 用时间的长短。当 5位取代基为饱和直链烃或芳 烃时，不易氧化，则作用时间长 ,故为长时巴比 妥；而当 5位取代基为支链烃基或不饱和烃基时 ，氧化代谢迅速，作用时间短，如司可巴比妥， 为短时巴比妥。 19 副作用 l 耐药性 l 成瘾性，戒断状态 l 中毒 l 国家特殊管理的二类精神药品 20 巴比妥类药物合成通法： 21 二、苯二氮卓类 22 苯二氮卓类药物的发现 RO50690 氯氮卓， 1950s, Sternbach 23 典型药物介绍 l 1.地西泮 (安定 ) ： l 1963, Valium l 镇静催眠、肌肉松弛 l 抗癫痫、抗惊厥 24 1-甲基 -5-苯基 -7-氯 1,3-二氢 -2H-1,4-苯并 二氮杂卓 -2-酮 1 56 地西泮 25 地西泮 Diazepam l 白色结晶，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙 醇和乙醚，微溶于水； mp.130-134 oC 26 地西 泮 Diazepam体内代谢 l 去甲基 羟基化 T1/2=20-50hrs 27 地西袢 衍生物： 28 奥沙西泮 l t1/2=4-8hrs, l 用于治疗焦虑、紧 张、失眠、头晕及 部分神经官能症 29 Diazepam结构的不稳定性 30 Diazepam结构的不稳定性 可逆反应 PH,吸电子 不可逆 31 Diazepam结构的不稳定性 l 研究发现在苯并二氮卓环的 1， 2位上再 并合另一个杂环，它们的镇静、催眠和 抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定，也 提高了药物与受体的亲和力。 32 三唑 仑 Triazolam 催眠作用为硝西泮的 10倍 治疗失眠症，强效 T1/2= 1.5-5.5hr 使用不可超过 1周 33 其它典型药物 -zolam唑仑 l 三氮唑稠环的药物有： 艾司唑仑（ Estazolam）、 阿普唑仑 (Alprazolam)； l 咪唑稠环的药物有： 咪达唑仑 (Midazolam) 和 氯普唑仑 (Loprazolam)等 34 苯二氮卓类 通性： l 结构通式 : 1， 4-苯并二氮杂卓 l 命名： -zepam西泮， -zolam唑仑 35 作用原理（ ） l 中枢神经递质， -氨基丁酸（ GABA） 是 中枢神经的抑制性递质 . l 当苯二氮桌类药物占据苯二氮卓受体时， GABA就 更容易打开氯离子通道，导致镇静，催眠，抗焦虑， 抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 36 临床用途 l 安定 l 镇静催眠 l 肌松 l 抗惊厥 37 根据药物作用的持续时间，可将根据药物作用的持续时间，可将 苯二氮卓类药物 类分为类分为 : 短效、中效、长效短效、中效、长效 3种。种。 半衰期 代表 药 适 应 症 短效 多不足 10小时 三 唑仑 、奥沙西伴、溴替 唑仑 、咪达 唑仑 入睡困 难 者，也 可用于上半夜醒 后 难 以再入睡者 中效 多在 1020h之间 艾司 唑仑 、替 马 西 绊 、阿普唑仑 、 劳 拉西泮 用于以睡眠不 实 、多醒 为 主兼有 入睡困 难 的患者 长 效 长 达 2050h 地西泮、硝西泮、 氯 硝西泮 主要用于睡眠易 醒、不 实 或早醒 患者，但不宜 连 续 使用 38 苯二氮卓类药物 不良反应： 残留效应：残留效应是指药物的催眠效应延长到白天时间里，产生了一 系列不良反应，如宿醉效应、头晕、嗜睡、精神运动活动损害。残留镇静效应 由药物活动的持续时间决定，而持续时间又由药物的半衰期和剂量决定。 遗忘效应：遗忘效应是另一个与药物镇静催眠作用相关的不良反应，是 指在服药后不能记忆信息。遗忘程度与药物种类及药物的血浆浓度有关。 停药反应： BZ类药物最常见的停药反应是反跳性失眠。反跳性失眠是一 种睡眠紊乱，系指停止服用前几晚所用药物后，睡眠质量比没有治疗前还要差 。为了避免反跳性失眠的发生，建议在用药时从产生疗效的最小剂量开始，并 且在停药时逐渐减量。 依赖成瘾： BZ类可致依赖和成瘾，长期使用该类药物所产生的不良反应 和撤药后的戒断综合征是严重的。应引起警惕。可以看出， BZ类药物产生药物 依赖性主要由下列治疗模式引起：失眠或焦虑一 BZ类药物治疗 停药后出现反 跳性失眠 继续用药一产生耐受性一需要不断加大药物剂量治疗一出现药物依 赖一无法终止治疗。这种恶性循环是本类药物自身无法解决的矛盾。 39 三 .非苯二氮卓类药物 l 苯二氮卓类药物具有耐药性，停药后反跳现象，依赖 性等副作用 l 第三代镇静催眠药：作用于苯二氮卓受体，但不具有 苯二氮卓的结构特征 特异性作用苯二氮卓受体亚型，安全性更好。 近二十年来，治疗失眠的药物已经完成了巴比妥类向 苯二氮卓类的过渡，当前又转向新型的非苯二氮卓类 药物，并且已经取得较大进展，这些药物的选择性更 强、效果更好、不良反应也更小。 40 l 唑吡坦 (思诺思 )：适用于各种类型的失眠， 如短暂性失眠，偶发性失眠和慢性失眠的短 期治疗。最近发展到治疗伴随睡眠障碍的精 神分裂症、抑郁症等。 无明显耐药性，依赖性和精神运动损害 41 l 佐匹克隆 (忆梦返 )：属于环吡咯酮类化合物 。佐匹克隆主要用于失眠的治疗。 42 四 .其他类 l 甲丙氨 酯（眠尔通） :抗焦虑，失眠 2甲基 2丙基 1， 3丙二醇二氨基甲酸酯 43 l 喹唑酮类：甲喹酮和甲氯喹酮的镇静，催眠作 用出现快而持续时间长，用于神经衰弱，失眠 和麻醉前给药。 甲喹酮 R = H 甲氯喹酮 R = Cl 44 l 醛类：三氯乙醛水合物 属一种较为安全的催眠，抗惊厥药 水合氯醛 三氯福司 卡波氯醛 45 l 褪黑激素受体激动剂 褪黑激素 雷美替胺 /tuiheisu/news5071.html /publicforum/content/free/1/1435566.shtml 46 定义： 癫痫是由于各种颅内外原因引起的大脑神经元异常放电 ，造成暂时性大脑功能失常而导致的脑功能障碍综合征。 表现 主要表现为运动、感觉、行为、知觉、意识及植物神经 功能等障碍，可有一种或几种表现同时存在，最常见的发作形 式是抽搐发作。 癫痫发作具有三大特点： 突然性、暂时性和反复性。 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 47 48 l 癫痫类型 ： 大发作、小发作、神精运动性发作 等 l 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 l 理想的抗癫药：毒性小，抑制发作，快速控制 症状 49 抗癫痫药的结构类型 l 1、巴比妥类 l 2、内酰脲类 l 3、噁唑烷酮类 l 4、丁二酰亚胺类 l 5、二苯并氮杂卓类 l 6、二苯并氮杂唑类 l 7、脂肪酸类 50 典型药物 苯妥英苯妥英 51 苯妥 英钠 Phenytoin Sodium 52 Phenytoin Sodium 理化性质 l 白色粉末，无臭味苦；溶解于水、乙醇 ，不溶于乙醚和氯仿。 53 Phenytoin Sodium 稳定性 l 水溶液呈碱性，应密闭保存。 54 Phenytoin Sodium 稳定性 苯妥英 露置空气中吸收 CO2， 析出苯妥英，混浊。 55 Phenytoin Sodium 稳定性 l 与碱加热分解 56 Phenytoin Sodium临床用 途 l 治疗癫痫大发作， 对小发作无效，也可用于治 疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐 l 高血浓时有胃肠道反应，贫血等多种副反应 57 卡马西平 （酰胺咪嗪） Carbamazepine 5H-二苯并 b,f氮杂卓 -5-甲酰胺 58 Carbamazepine 理化性质 l 不溶解于水 微溶乙醇，溶于氯仿 l 白色或类白色粉末，具有多种晶形 (同质多晶 ) 59 卡马西平 Carbamazepine 癫痫大发作的首选药物。 早期有不良反应，如眩晕，恶心但无须停药 一周后消失。副作用较苯妥英小。 60 丙戊酸钠 Sodium Valproate 2-丙基戊酸钠 地巴京 61 丙戊酸 钠 Sodium Valproate l 理化性质： 白色晶体，溶解于 水、乙醇 ， 不溶于乙醚和氯仿。 l 稳定性 ：稳定但易吸潮 62 丙戊酸钠 Sodium Valproate l 药理与药效： 广谱抗癫痫药。适用于儿童 的大、小发作，副作用小，有利于长期使 用。 抑制 GABA的代谢，提高 GABA的脑 内浓度，抑制痫性冲动的扩散。 63 第三节 抗精神失常 药 Antipsychotic Drugs l 精神失常是由多种原因引起的精神活动 障碍。 l 包括精神分裂症、躁狂、抑郁症和焦虑 症。 64 抗精神失常药 分类 ： 一、抗精神病药 ： 用于精神分裂症 -DA 二、抗躁狂抑郁药 ： 治疗情绪过分低落 或过分高涨 NE 、 5-HT 三、抗焦虑药： 消除神经官能症的焦虑 状态和改善睡眠 -氨基丁酸 65 一 .抗精神病 药 l 治疗精神分裂症，也可治疗躁狂。又称 抗精神分裂药或强安定药 l 在不影响意识清醒地条件下，控制兴奋 、躁动及幻觉、妄想；激活精神，改善 退缩和淡漠。 66 药物的作用原理 l DA受体拮抗剂 l 中脑边缘区 -大脑皮 质：与精神活动和情 绪有关 l 黑质 纹状体：协调 肌肉的随意运动（锥 体外系副反应） 67 抗精神病药的结构类型 l 1.吩噻嗪类； l 2.噻吨类（硫杂蒽类）； l 3.丁酰苯类； l 4.苯二氮卓类； l 5.其他类； 68 1、吩噻嗪类： 氯丙嗪 Chlorpromazine 冬眠灵 69 Chlorpromazine 的结构和命名 N,N-二甲基 -2-氯 -10H-吩噻嗪 -10-丙胺 1 2 5 9 70 盐酸氯丙嗪理化性质 l 白色或乳白色结晶性粉末； l 有吸潮性，易溶于水，乙醇，氯仿。不 溶于苯、乙醚； HCI 71 氯丙嗪的稳定性 光照分解， PH值下降 72 氯 丙嗪的稳定性 l 有光毒化反应 73 氯丙嗪的临床用途 l 抗精神病、抗躁狂使幻觉和躁狂消失， 恢复理智；镇吐；降温（异丙嗪、哌替 啶）； l 显效慢，无法根治；锥体外系副反应 74 盐酸氯丙嗪的合成 HCI 75 l 氯丙嗪的 2位的氯可被其它吸电子基如三氟甲 基、乙酰基等取代。按取代基 -CF3-Cl- COCH3-H的顺序，抗精神病活性加强 。 76 其它典型药物 l 奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 l 氟奋乃静庚酸酯，氟奋乃静癸酸酯 奋乃静 氟奋乃静 77 、噻吨类： 氯普 噻吨 Chlorprothixene 泰尔登 78 氯普噻吨 临床用途 l 抗精神病作用为 Chlorpromazine的 7倍。 因结构与三环类抗抑郁药相似，故有较 弱的抗抑郁作用， 适用于伴有焦虑或抑 郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症和 更年期抑郁症。 锥体外系副作用与氯丙嗪相似，而抗肾 上腺素和抗胆碱作用较弱。 79 氯氮 平 Clozapine 1 4 5 6 9 10 二苯并氮杂卓类 80 氯氮平 临床用途 同时对阳性和阴性病人有效的广谱抗精神病 药，用于多种类型的精神分裂症。锥体外系 反应轻。 2-3%的病人出现粒细胞减少症； 使抗精神病作用与锥体外系副反应分开 81 氯氮平 衍生物 l 奥氮平 Olanzapine l Lilly l Zyprexa 苯并氮杂卓并噻唑类 控制精神分裂症和双极障碍症，锥体外系副作用低 82 3、丁酰苯 类 氟哌啶 醇 Haloperidol 83 氟哌啶醇 Haloperidol 1-(4-氟苯基） -4-（ 4-（ 4-氯苯基 ） -4-羟基 -1- 哌啶基 ） -1-丁酮 84 氟哌啶醇 理化性质 l 白色或类白色无定型粉末 溶解性：水 乙醚 乙醇 氯仿 85 氟哌啶醇等 临床用途 l 治疗精神分裂症 ,药效强于氯丙嗪约 50倍；抗躁 狂、幻想、妄想作用显著，常用于躁狂症； l 锥体外系反应高达 80%； 86 舒必利 Sulpiride 4.其他类 87 舒必利临床用途 l 治疗急慢性精神分裂症、止吐和抗抑郁 。无明显的镇静作用 ,锥体外系反应轻， 不良反应少 选择性的拮抗 D2,D3,D4受体 ,无镇静作用 ，锥体外系反应小。 88 二、抗焦虑药和抗抑郁药 1、抗焦虑药 l 焦虑症是多种精神病的常见症状，发作 时患者多恐惧、紧张、忧虑、并伴有心 悸、出汗和振颤。 89 常用抗焦虑 药 l 苯二氮卓类 l 丁螺环酮 90 盐酸 丁螺环酮 Buspirone Hydrochloride l Bristol-Mayers-Squibb HCI 91 Buspirone 临床用途 l 抗焦虑 l 副作用小，没有镇静、催眠、抗惊厥及 肌松作用。 l 无药物依赖性和成瘾性 92 2、抗抑郁 药 情绪低落，言语减少，精神和运动迟缓 ， 常自责，企图自杀； 93 抑郁症的药物治疗 抑郁症一般被分为外源性和内源性两大类。 外源性 : 通常是指由外部环境事件所引起的抑郁症，是对挫折、生活 中的不幸事件、工作和学习的压力等精神刺激事件反应的结果。 如反应性抑郁症、抑郁性神经症等。 内源性 : 是由躯体 “内部 “因素所引起的抑郁症，带有明显的生物学特 点，如遗传成分比较突出，是抑郁症的一种常见类型。 94 抗抑郁药的作用原理 l 抑郁病因不清，但与脑内去甲肾上腺素 （ NE),