药物化学镇静催眠药ppt课件

第 2章 镇静催眠 药、抗癫痫及 抗精神失常药 1 42.5% 随着生活节奏加快 、工作压力增大， 失眠现象越来越普 遍。最近的一次问 卷调查数据显示， 中国有 42.5%的人 存在着不同程度的 失眠问题，其中一 半以上的人会在白 天精神不振。 统统 计计 失眠 2 人的睡眠时间 3 我们究竟需要多少睡眠 量 ? 充足的睡眠量指第二天不觉得思睡。 如果思睡影响了日常的生活，那您需要 更多的睡眠。 不同生命阶段需要不同的睡眠需求。 婴儿 24h 幼儿 9-12h 学童 9-10h 成年人 7-9h 老人 5-7h 4 失眠的定义 n 失眠是 睡眠的发生或维持发生障碍 ，使睡 眠的质和量不能满足个体生理需要。 n 白日产生一系列睡眠不足的临床症状：次 晨感到头昏、精神不振、乏力等。 n 失眠的具体表现形式 包括 : 难以入睡 从睡眠中频繁 觉醒 早醒 睡眠时间短 “非恢复性睡眠 ” 5 常見失眠原因 n 大概可分为六类 (1)心理上的因素 (2)身体的因素 (3)药物 (4)环境的干扰 (5)生活习惯 (6)时差 6 失眠的对策 n 偶尔的失眠不会怎样 ，人会在失眠后出现 补眠的现象。 n 不建議 马上 靠藥物來 改善，依照失眠者的 個人情形來做調整。n 若是长期慢性的失眠 (超过一个星期 )，不管什么 原因引起的，如果使情绪紧张，就必须看医生了 。 n 如果醫師評估後 ，認為必須服藥，就應該遵照醫 師的指示服用。 7 常用的安眠药 短效型安眠藥 幫助提前入睡（持續作用時 間：小於 4小時） 如导眠静 中效型安眠藥 增加睡眠時間（持續作用時 間： 410 小時） 如利福全 長效型安眠藥 治療嚴重的失眠（持續作用 時間：大於 0小時） 如安定（烦宁）、 美得眠等。 8 癫 痫 癫 痫 又称巅疾、痫证，俗称 “ 羊癫风 ” ，是一种发作性神经异常病证 。以突然晕倒，昏不知人，口吐涎沫，两 目上视，四肢抽搐，惊挚啼叫，喉中发出 异声，片刻即醒，醒后复如常人为特点。 9 癫痫是由于大脑局部神经元兴奋性过高，反复 发生阵发性 过度放电 所引起的脑功能障碍。 阻断电压依赖性的 Na+通道，降低或防止过度的放 电，也提高脑内组织受刺激的兴奋阀，从而提高发 作的阀值。如巴比妥类药物。 作为 GABA-T的抑制剂，延长 GABA失活的过程， 从而使 GABA含量增加，增加了抑制性的递质，降 低神经的兴奋性。如苯二氮卓类药物。 抗癫痫药物的作用机制 10 癫痫的治疗原则 n 目前选择药物的依据主要是根据发作类型。 强直阵挛发作 苯巴比妥、丙戊酸、 苯妥英 失神发作 丙戊酸、卡马西平、 乙琥胺 肌阵挛发作 丙戊酸、氯硝安定、 苯妥英 失张力发作 丙戊酸、氯硝安定、 苯妥英 少年肌阵挛 丙戊酸、乙琥胺、扑 痫酮 婴儿痉挛症 硝基安定、氯硝安定 11 精神失常分类 n 精神分裂症 幻觉 妄想 n 躁狂症 n 抑郁症 n 焦虑症 思维、情感、行为之间不协调，精神 与现实脱离的一种精神病 抗精神分裂药（氯丙嗪） 抗躁狂药（碳酸锂） 抗抑郁药（丙米嗪） 抗焦虑药（ BZD） 12 精神分裂症 n 精神分裂症是所谓内因性精神病中的一种 ，在精神病院的住院患者中 60 70%为精 神分裂症患者，其发病率约为 0.6 0.8% 。 n 本病患者一般无意识和智能方面的障碍 ， 发作时临床表现主要是 妄想 和 幻觉 。 n 关系妄想 n 被害妄想 n 嫉妒妄想 n 夸大妄想 n 疑病妄想 n 幻听 n 幻视 n 幻嗅 n 幻味 n 幻触 n 内脏幻觉 13 抑郁症 14 抑郁症的典型症状 n 情绪低落：抑郁情感 高兴不起来 压抑 、沮丧、烦恼、悲伤 n 兴趣下降或消失：不能从工作、学习、家庭生 活及娱乐活动中获得快乐感受 “什么都没意思 ” 抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为 ： 三无 无助、无望、无价值 三自 自责、自罪、自杀 15 抑郁症的症状统计 16 一般人在焦慮時 情緒上 會感到緊張 、不安、焦急、擔心甚至 恐懼 ； 生理方面 則會 產 生 心跳加快、呼吸急促、發 抖、肌肉緊張、頭痛、冒 冷汗或手心冒汗、口乾、 腹瀉等反應。 焦虑症 v焦虑 是一种合并生理、心理、情绪、认知与行为 等的综合反应。 17 抗精神失常药 n 精神分裂症、躁狂症、抑郁症以及焦虑症 为精神活动障碍症。其病因较复杂。 n 抗精神失常药应用最广的为 吩噻嗪类药物 ，如氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪等。 n 其次是 噻吨类 ，如氯普噻吨、氟哌噻吨等 ； n 丁酰苯类 如氟哌啶醇等； n 苯酰胺类 如舒比利、泰比利等。 18 中枢神经系统抑制药物 n 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常 药均属于中枢神经系统抑制药物。 抑制中枢神经系统药物 的结构的结构 酰脲类酰脲类 苯二苯二 氮卓类氮卓类 其它类其它类 19 一、一、 镇静催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药；引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药； 小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称 为镇静药。为镇静药。 镇静和催眠镇静和催眠 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 深度抑制 （麻醉） 过量 死亡 定义定义 20 镇静催眠药的结构类型镇静催眠药的结构类型 巴比巴比 妥类妥类 苯二苯二 氮卓类氮卓类 其它类其它类 21 1.巴比妥类巴比妥类 1903，费希尔 Fischer 确证了巴比妥类药物的 疗效。随后相继合成了 数百种巴比妥类药物， 实际应用的有 20多种， 常用的仅 10多种。 22 1). 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates 23 2). 巴比妥类药物的分类（ 1 ） 名称 R1 R2 R3 X 作用 时间 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长 效 4-12h 镇 静、催眠、 抗 癫痫 苯巴比妥 Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长 效 4-12h 镇 静、催眠、 抗 癫痫 24 2). 巴比妥类药物的分类（ 2 ） 名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 异戊巴比妥 Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O 中效 2-8h 镇 静、催 眠、麻醉 前 给药 环 己巴比妥 Cyclobarbital C2H5 H O 中效 2-8h 镇 静、催 眠 25 2). 巴比妥类药物的分类（ 3 ） 名称 R1 R2 R3 X 作用 时间 用途 司可巴比妥 Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻 醉前 给药 戊巴比妥 Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻 醉前 给药 26 2). 巴比妥类药物的分类（ 4 ） 名称 R1 R2 R3 X 作用 时间 用途 海索比妥 Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、 静脉麻 醉 药 硫 喷 妥 钠 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效 0.75h 催眠、 静脉麻 醉 药 27 巴比妥类药物的互变异构 内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim 28 3） .巴比妥药物的理化通性 n A、 弱酸性 水溶液中烯醇式结构呈弱酸 性，其钠盐可供制备注射剂用。 本类药物的钠盐水溶液应避免与空 气中的 CO2接触，防止析出游离体沉淀 。 29 3） .巴比妥药物的理化通性 n B、 水解性 分子中具酰脲结构，本类 药物与氢氧化钠溶液一起加热时，其酰 脲结构即水解，水解后生成无效物质， 并放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。 v此类药物大多做成粉剂，原因是。？ 30 4). 巴比妥类药物的构效关系 n 巴比妥药物的作用机理是使大脑皮质细胞 的兴奋性下降，从而产生很强的中枢神经 抑制作用。研究证实，药物的结构及性质 决定了其作用的强弱、快慢、作用时间长 短。 n 酸性解离常数对药物作用的影响 n 脂水分配系数对药物作用的影响 31 酸性解离常数对药物作用的 影响 名称 pKa 未解 离 百分率 作用 巴比妥酸 4.12 0.052 无效 5-苯基巴比妥酸 3.75 0.022 无效 苯 巴比妥 7.29 43.70 长 效 异戊 巴比妥 7.9 75.97 中效 戊 巴比妥 8.0 79.92 短效 海索比妥 8.40 90.91 超短效 1,3-二乙基 -5-乙基 -5-苯基巴比妥酸 100 无效 32 1、 C5位上的取代 ：两个 H必须同时被 取代 2、 C5位 取代基的碳原子总数在 4-9个 3、 C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥 钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起 效快，作用时间短 4、 1位 N原子上如引入甲基，使酸度 下降，脂溶性增大，起效快 5、 5位取代基的代谢效应 脂水分配系数对药物作用的影响 vlgP值 2.0的药物，易于透过血脑屏障。 33 副作用副作用 耐药耐药 性性成瘾成瘾 性性 中毒中毒 国家特殊国家特殊 管理的二管理的二 类精神药类精神药 品品 n 停药反跳 n 成瘾性 n 肝酶诱导活性，耐药 性 n 过量引起中毒，甚至 死亡 34 长效的镇静催眠药 抗惊厥 抗癫痫 母核： (1H,3H,5H)嘧啶 取代基： 5-乙基 -5-苯基 -2,4,6-三酮 5-乙基 -5-苯基 -2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶 三酮 苯巴比妥 35 白色结晶，无臭，味微苦； 难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯仿； 苯巴比妥酸性苯巴比妥酸性 可以做成钠盐， 10%钠盐水溶液的 PH=9.5 苯巴比妥理化性质苯巴比妥理化性质 36 v本品水溶液在适当碱性下，滴加硝酸银试液，即产生 白色沉淀，振摇，沉淀即溶解，继续加硝酸银试液， 沉淀不再溶解。 v与铜吡啶试液作用显紫色。 与重金属的反应 苯巴比妥的显色特性苯巴比妥的显色特性 苯巴比妥 + 铜吡啶试液 吡啶 紫色或紫 色沉淀 37 苯巴比妥的合成（苯乙酰胺）苯巴比妥的合成（苯乙酰胺） 38 其他典型药物 异戊巴比妥 ： 5-乙基 -5-（ 3- 甲基丁基） -2， 4， 6-（ 1H， 3H ， 5H） -嘧啶三 酮 司可巴比妥： 5-烯丙基 -5-（ 1- 甲基丁基） -2， 4 ， 6-（ 1H， 3H， 5H） -嘧啶三酮 39 发现 1,4-苯二氮卓类药物的发现苯二氮卓类药物的发现 2.苯二氮卓类苯二氮卓类 七 环 的拼合 产 物 氯 氮卓 Chlordiazepoxide（ 又名利眠宁 Librium） 是本 类 中第一个用于 临 床的 药 物，副作用小，其 发现纯 属偶然。 目标产物 实验产物 氯氮卓 40 1). 苯二氮卓类药物的发展 n 1960年代以来发展起来 的，具有镇静、催眠、抗 焦虑、中枢性肌肉松弛、 抗惊厥等作用。 n 具有由一个苯环和一个七 元亚胺 -内酰胺环拼合而 成的苯二氮卓母核。 41 经构效关系研究，得到地西泮，及一系列 同型药物。 氯氮卓 地西泮 发展 苯二氮卓类近 40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠 作用。由于它们的毒副作用小，安全范围大，目前巳取代了 巴比妥类等传统镇静催眠药物。 42 R1 R2 R3 R4 X Names CH3 H H Cl O 地西泮 H H H NO2 O 硝西泮 H H Cl NO2 O 氯 硝西泮 (CH2)2N(C2H5)2 H F Cl O 氟西泮 CH3 H F Cl O 氟地西泮 CH2 H F Cl O 氟托西泮 H OH H Cl O 奥沙西泮 CH3 OH H Cl O 替 马 西泮 H OH Cl Cl O 劳 拉西泮 CH2CF3 H F Cl S 夸西泮 43 2). 苯二氮卓类药物的构效关 系 A环 7位引入吸电子取 代基，活性增强，顺序 为 NO2CF 3BrCl 苯环被其他芳杂 环如 噻吩、吡啶 等取代 ，仍有较好活性，其他 芳杂环活性下降 44 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 B环（七元亚胺 -内酰 胺环）是活性必需结 构。 1位 N上可以引入甲 基、二乙胺乙基、环 丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取 代，或变为甲胺基， 活性下降 3位引入羟基使毒 性下降 5位苯环专属性很 高，代以其他基团则 活性降低 45 2). 苯二氮卓类药物的构效关系 C环活性必需结构 2 位引入吸电子基， 活性增强 ClFBrNO 2CF 3 H 其他取代基无论引入 到 2 、 3 或 4 位， 均使活性降低 46 又名安定， valium 地西泮 47 地西泮的理化性质 n 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭 ，味微苦。 n 易溶于氯仿或丙酮，可溶于乙醇，在水 中几乎不溶。熔点 130134 。 n 本品用 0.5%硫酸的甲醇溶液制成每 1ml含 5ug的溶液，在 242nm， 284nm与 366nm的 波长处有最大吸收； 在 242nm波长处的吸收度为 0.51， 在 284nm波长处的吸收度为 0.23。 48 地西泮结构的不稳定性 不可逆 可逆反应 pH ，吸电子 n 本品具亚胺及酰胺结构，遇酸或碱及受热易水 解，生成 -甲氨基 - -氯 -二苯甲酮和甘氨酸 。 49 Diazepam的合成路线（以 3-苯 -5氯 嗯呢为原料） 50 3. 其它类镇静催眠药 n 氨基甲酸酯 如 甲丙氨酯（眠尔通） :抗焦虑 ，失眠 n 内源性促睡眠物质 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly- Glu v醛类：水合氯醛 51 巴比妥类 乙内酰脲类 苯二氮卓类 丁二酰亚胺类 二苯并氮杂卓类 磺酰胺类 脂肪酸类 二二 . 抗癫痫药抗癫痫药 52 典型药物介绍 苯 妥 英 5,5-二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲 53 概 况 理 化 性 质 稳 定 性 鉴 别 临 床 用 途 苯 妥 英 钠 大伦丁钠 54 苯 妥 英 钠 概 况 理 化 性 质 稳 定 性 鉴 别 临 床 用 途 白色粉末，无臭味苦； 溶解于水、乙醇，不溶 于乙醚和氯仿。 55 概 况 理 化 性 质 稳 定 性 鉴 别 临 床 用 途 苯 妥 英 钠 露置空气中吸收 CO2，析出 苯妥英，混浊。 水溶液呈碱性，应密闭保存。 56 概 况 理 化 性 质 稳 定 性 鉴 别 临 床 用 途 苯 妥 英 钠 与碱加热分解 57 概 况 理 化 性 质 稳 定 性 鉴 别 临 床 用 途 苯 妥 英 钠 NH4OH/AgNO3 ,产生白色银 盐沉淀 58 概 况 理 化 性 质 稳 定 性 鉴 别 临 床 用 途 苯 妥 英 钠 治疗癫痫大发作，对小发作 无效，也可用于治疗三叉神 经痛及洋地黄引起的心律不 齐。 高血浓时有胃肠道反应，贫 血等多种副反应。 59 苯琥 胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年 乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选 丁二酰亚胺类 60 丙 戊 酸 钠 2-丙基戊酸钠 地巴京 理化性质： 白色晶体，溶解 于水、乙醇，不溶于乙醚和 氯仿。 稳定性： 稳定但易吸潮 药理与药效： 广谱抗癫痫药。适用 于儿童的大、小发作，副作用小， 有利于长期使用。 抑制 GABA的代 谢，提高 GABA的脑内浓度，抑制痫 性冲动的扩散。 脂肪羧酸类 61 抗精神失常药 精神失常是 由多种原因 引起的精神 活动障碍。 精神分 裂症 躁狂症 焦虑症 精神 失常 抑郁症 62 治疗精神分裂症， 也可治疗躁狂。又 称抗精神分裂药或 强安定药 在不影响意识清醒 地条件下，控制兴 奋、躁动及幻觉、 妄想；激活精神， 改善退缩和淡漠。 概 况