抑制血管生成与肿瘤治疗

抑制血管生成与肿瘤治疗 肿瘤的生长是血管生成依赖性的，通过抑制肿瘤血管的生成应 该可以达到抑制肿瘤生长和转移的目的。肿瘤血管的生成是一个多 步骤的过程，阻断其中任何一步，都将可能阻止肿瘤血管生成，因 此肿瘤的血管系统己成为一个崭新的抗肿瘤治疗靶点。如抑制促血 管生成因子与相应受体结合，阻断信号传导通路，抑制内皮细胞的 生长;抑制降解基底膜的酶的活性，组织内皮细胞向外移动形成细胞 索，抑制血管形成;抑制破坏茹附分子，使内皮细胞无法与基底膜乳 附，抑制形成管腔等，这些手段均可有效阻断血管的生成。肿瘤血 管生成抑制剂作用于肿瘤内皮细胞，阻止其增殖、迁移、出芽及形 成新生血管，并诱导不成熟内皮细胞趋向凋亡，抑制肿瘤生成和转 移，具有良好的特异性和针对性。近年来，这类抑制剂的研究已取 得新的进展，有望成为抗肿瘤治疗的新方法。虽然到目前为止，还 没有一种抗血管生成的药物能够单独消退肿瘤，但这些药物能够延 缓肿瘤生长进程，使其更加稳定，而且和别的抗肿瘤药物合用，有 明显的协同作用。 一、血管内皮生长因子与肿瘤治疗 由于 VEGF 是目前发现的诱导肿瘤血管形成作用最强和最具特 异性的生长因子，故 VEGF/VEGFR 信号转导通路被认为是最有前 途的靶点。而大量的研究结果也表明，抑制 VEGF 的表达或者活性 在动物以及人类肿瘤中均能取得直接迅速的抗血管生成的作用。 对目前正在进行临床前期研究以及临床试验的 VEGF 药物，根 据其作用靶点的部位不同分为以下几类:针对内源性 VEGF 的抗体， 如 bevacizumab ( BV ).BV 是一种人工合成的 VEGF 单抗，2004 年 被美国食品药物管理局批准与 5-氟尿啼陡合用作为转移性结直肠癌 的一线用药。除了结直肠癌，BV 在治疗转移性乳腺癌、进展型或转 移性非小细胞型肺癌等应用中也取得了一定的疗效。研究者认为， BV 主要是通过抑制新生血管生成，阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细 胞凋亡，并认为这样的治疗效果更加符合生理性细胞的死亡过程， 减少了传统化疗药物的毒副作用。针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR)并与之相结合的小分子 VEGF 抑制物，这类药物能竞争性 地与 VEGFR 相结合，并阻断 VEGF 信号转导。如 BAY43 一 9006，SU541fi, SLi11248, PTK787/K222;i84 等。BAY43 一 9006 已 干 2005 年被美国食品药物管理局批准应用于进展型肾癌等。 SU5416 是一种新合成的 VEGF 受体 VEGFR 一 2 酩氨酸激酶抑制物， 可明显抑制肿瘤血管生成，阻断其血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡， 使肿瘤从大到小处于休眠状态，目前川期临床试验正在进行中。 可溶性 VEGF 受体类似物，如 VEGF Trapo VEGF Trap,是由 VEGFRI,VEGFR2 的胞外段与人 Y 免疫球蛋白 Fc 段融合产生的蛋白， 其与 VEGF 有极强的结合能力，并抑制其活性，目前已经应用于多 种实体癌和淋巴瘤的 I 期实验研究。 二、血管生成素与杭肿瘤治疗 Oliner 等利用抗体和肤段一 Fc 融合蛋白有效地、选择性地抑制 人血管生成素-2(Ang 一 2)与其受体 Tie2 的相互作用，发现荷瘤小鼠 经过研制出的 Ang 一 2 阻断剂系统治疗后表现为肿瘤生长停滞，一 定数量带瘤小鼠体内所有可测量肿瘤消除，同时伴有内皮细胞增生 的下降。抗 Ang 一 2 治疗也阻止了 VEGF 引起的小鼠角膜血管形成 模型的新血管形成。而 Ang 一 2 在无 VECF 的情况下，其破坏血 管形成、促进血管退化的作用为肿瘤的抗血管新生治疗提供了一条 新的途径。相信随着对 Ang 研究的不断进展，Ang 一 2 阻断剂对肿 瘤的靶向治疗必将成为传统手术、放疗、化疗不可缺少的补充手段。 三、基质金属蛋白酶 MMPs)与抗肿瘤血管生成 由于 MMPs 在血管生成中的重要作用， MMP 抑制剂己经被应 用于病理性血管生成的治疗。研究发现，内源性的 MMPs 抑制因 TIMP，具有明显的抗血管形成的作用。例如，TIMP 一 1 可抑制 VEGF 诱导和非诱导状态下血管内皮细胞的迁移. TIMP-2 能够抑制 VEGF 诱导的内皮细胞增殖， TIMP-3 可以阻止受到刺激的内皮细胞 的迁移和增殖，TIMP-4 可以在体外基膜提取物 Matrigel 中抑制内皮 细胞管腔的形成等。 除了内源性的 MMP 抑制剂以外，一些合成的 MMP 抑制剂 (MMP inhibitors,MMPIs)也显示出抗血管形成的活性。最早设计的 MMPIs 是以胶原肤为主体，并含有一个锌结合半分子经脂酸的分子， 具有抑制 MMPs 酶活性的功能。研究表明， BHPA 对于纤维肉瘤诱 导的血管形成有较强的抑制作用，该药物对于其他恶性肿瘤细胞的 生长和肝转移也有明显的抑制作用。另外一种以肤一经厉酸结构为 基础的基质金属蛋白酶抑制剂 KI3- 87785，对 MMP 一 1,MMP 一 3 和 MMP 一 9 具有较强的抑制作用，能够明显抑制小鼠结肠腺癌所 诱导的血管生成、肿瘤生长和肺部转移灶的形成。其他的在体内具 有抗血管生成作用的 MMPIs 包括另外的拟肤类药物 13atimastat 是 一种 MMPS 底物的类似物)、非肚类 NLMPIs如 prinomastat. tanomastat 等) ，这几种药物是基于 MMP 锌结合位点的三位构造所 设计的，具有抑制 MMP 一 2,MMP 一 9 , MMP 一 12,MMP 一 13 的 活性以及 VEGFR - 2 功能的作用。t3M.S - 275291 是一种口服生物 活性的琉基 MMPT，参与抑制 MMP 一 1, MMP 一 2 MMP 一 7 MMi一 9, MTl 一 MMT以及 VEUF/,FGF 所诱导的血管生成， 另外在小鼠黑色素瘤肺转移实验中，发现该药物对肿瘤转移具有明 显的抑制作用。而且，该药物在临床 I 期试验中对于伤口血管形成 有较好的抑制作用。但迄今为止，多种 MMPI 药物，包括 BMS 一 275291，在临床肿瘤试验中的结果都不是很理想，分析原因可能是 这些药物大都应用于晚期肿瘤患者，而正如前面所介绍的，MMPs 在肿瘤形成较早阶段开启和促进肿瘤血管形成并使肿瘤获得侵袭转 移的能力等过程中发挥重要作用，而这些过程大都发生在肿瘤发展 的临床前阶段，因此 MMPis 在肿瘤形成早期应用可能会获得更好的 效果。 四、血管抑素抗肿瘤血管生成 作为一种高效低毒肿瘤血管抑制剂，血管抑素在抗肿瘤治疗中 的应用得到了厂泛的关注。目前已经有数种血管抑素制剂进人临 床各期试验阶段，合成方法主要是重组法、转基因法和体内降解法。 前还要克服许多问题。从理论上讲，目前抗血管生成治疗不可能彻 底治愈肿瘤，当肿瘤直径小于 2 mm 时，处十肿瘤生长的血管前期， 可直接从组织间液获得足够的养分，对血管依赖性不大，此时抑制 血管生成的治疗对这部分细胞基本无效，故