抗利尿激素分泌异常综合征

抗利尿激素分泌异常综合征 抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH) 由 Schwartz 于 1957 年首先报道，乃因抗利尿激素(ADH ，即 AVP)或类 似抗利尿激素样物质分泌过多使得水的排泄发生障碍所致，改变以低钠血症为突出表现。 简介 SIADH 是抗利尿激素(ADH)未按血浆渗透压调节而分泌异常增多,致使体内水分潴留、 尿钠排出增加,以及稀释性低钠血症等一系列临床表现的综合征。除严重颅脑损伤、颈髓损 伤、严重颅内感染以及脑血管病急性期(10%14%) 外,还有恶性肿瘤和肺部肿瘤等等。 病因 很多恶性肿瘤可以产生 ADH，从而引起 SIADH。肺燕麦细胞癌是最常见的引起 SIADH 的恶性肿瘤(有资料显示，约 80%的 SIADH 由肺燕麦细胞癌引起)其他如胰腺癌、 前列腺癌、胸腺瘤、淋巴瘤等也可引起 SIADH 一般来说，在 SIADH 出现时原发肿瘤的表 现已很明显。但有时 SIADH 可为肿瘤的首发表现，即 SIADH 出现时肿瘤的原发灶尚不清 楚。对绝大多数肿瘤性 SIADH 来说，其根本原因是肿瘤组织产生过多的 ADH 释放到血液 中。但也有研究显示，有时在切除的肿瘤组织中检测不到 ADH，说明部分肿瘤性 SIADH 并非因肿瘤产生的 ADH 而引起，这类 SIADH 从本质上说属于异位内分泌综合征。这类 SIADH 的形成机制可能为：肿瘤组织产生一些 ADH 样物质，它们具有 ADH 的活性但 与 ADH 无免疫交叉性；肿瘤组织产生某些介质刺激垂体 ADH 的分泌；肿瘤通过某种 机制使中枢 ADH 释放的渗透调定点下降，使得正常的(甚至低于正常的)细胞外液渗透压也 引起 ADH 释放。 很多神经-精神疾患都可引起 SIADH，如卒中创伤、感染、肿瘤躁狂症等。上述疾病 引起 SIADH 的机制尚不很清楚，推测可能系影响下丘脑功能而使得 ADH 的分泌不受正常 机制的调控。合并有精神性烦渴的精神疾病由于病人有强迫性饮水，使体液稀释，更易引 起 SIADH。 不少肺部疾病可引起 SIADH，如急性呼吸衰竭(特别是有明显的低氧血症和高碳酸血 症者) 、肺炎、肺结核、机械通气等。肺部疾病引起 SIADH 的详细机制尚不清楚。有人通 过生物检测法在结核性肺组织中发现 ADH 样活性，说明在某些情况下肺组织可产生 ADH 或 ADH 样物质。 各种手术均可引起 SIADH，往往出现于术后的 35 天，机制未明。在此期间，如给 予低张液体(如右旋糖酐)可引起低钠血症，给予等张液体 (如生理盐水)则不产生低钠血症。 药物是引起 SIADH 的另一重要原因不同药物引起 SIADH 的机制也不相同：升压素及 其类似物通过直接的效应引起 SIADH；氯贝丁酯、长春新碱、环磷酰胺、三环类抗抑郁药 和单胺氧化酶抑制剂主要通过促进 ADH 的分泌发挥作用；氯磺丙脲和卡马西平不仅促进 ADH 的分泌，同时也增强肾脏对 ADH 的反应。 有些 SIADH 无明显原因可查，称为特发性 SIADH 其 ADH 增多状态可持续数月到数 年特发性 SIADH 多属 C 型 SIADH，部分为 B 型 SIADH。 类型 根据 ADH 分泌的特点，Robertson 等人将 SIADH 分为 4 型： 型 也称为 A 型，约占 37%。ADH 的分泌不规则，不受血渗透压的调节，表现为自主性 分泌。呼吸系统疾病引起的 SIADH 多属此型。 型 也称为 B 型，约占 33%。ADH 的分泌受血渗透压的调节，但调定点下移有人认为， 2 本型 SIADH 即是渗透域重调综合征(reset osmotic syndrome)。有人认为渗透域重调综合征 乃渗透物质(包括电解质和非电解质 )不适当地积聚于渗透压感受器细胞内，致使渗透压感 受器将正常误为高渗，引发 ADH 释放。因此，此综合征以前也称为病态细胞综合征(sick cell syndrome)。支气管肺癌和结核性脑膜炎引起的 SIADH 常属此型。 型 也称为 C 型，约占 16%ADH 的分泌受血渗透压的调节，但调节作用部分受损。当血 浆渗透压降低到调定点以下时仍有部分 ADH 分泌，有人将这种 ADH 分泌称为血管升压素 漏(vasopressin leak)中枢神经系统疾病引起的 SIADH 多属此型。 型 也称为 D 型，约占 14%机体的 ADH 分泌调节机制完好，血浆 ADH 水平也正常，但 肾脏对 ADH 的敏感性升高也有人认为，此型病人体内存在 ADH 样物质，引起临床表现的 是 ADH 样物质而非 ADH 本身。严格地说 SIADH 一词并不适用于本型，因为并不存在 ADH 的不适当分泌，但习惯上仍将本型归入 SIADH。 发病机制 从理论上说，ADH 可增加肾集合管对水的通透性，使肾脏对游离水的清除减少于是水 被保留在体内，造成体液低渗、血钠浓度降低。那么，ADH 过多是否足以引起以低钠血症 为主要特征的 SIADH 呢?早在 1953 年(当时还没有 SIADH 的报道) ，Lear 等人就对此进行 了研究。他们向正常人注射长效神经垂体提取物结果发现，如受试者饮水较少则体重、血 钠浓度及尿量并无变化；如受试者大量饮水，则导致体重增加血钠浓度进行性下降，但并 不出现水肿。一旦停止注射 ADH 制剂，即使受试者继续大量饮水，上述异常亦迅速纠正。 这说明仅有 ADH 产生增加尚不足以引起 SIADHADH 产生增加同时摄入过量的低张液体才 导致 SIADH。 在上述实验中受试者的饮水量是预先设定的。如果受试者的饮水量由其意愿决定，那 么结果如何呢?Kovacs 和 Robertson 等人对此作了进一步的研究他们给予健康志愿者足量的 DDAVP 而不限制其饮水 (受试者可自由饮水)结果显示，在 DDAVP 的作用下受试者尿渗透 压增加、尿量降低同时体重轻度增加、血钠浓度轻度降低。但是，受试者的饮水量也不断 减少，数天后与水的排泄量保持平衡。此后，受试者体重不再增加，血钠浓度不再下降。 目前，对水摄入减少的机制尚不很清楚，推测可能与 DDAVP 使机体出现轻度水过多 (overhydration)有关。水过多不仅使机体不思饮水( 甚至厌水) ，而且对其他液体也有厌恶感。 在上述实验中，给予受试者 DDAVP 达 14 天之久也没有出现低钠血症。这一实验进一步说 明，当 ADH 过多时虽然肾脏对水的排泄减少，但水的摄入也减少，因此仍然难以形成低 钠血症但如果因某种原因病人饮水过多，或者补给低张液体过多则可形成低钠血症。低钠 血症可使细胞外液渗透压下降，从而引起脑细胞水肿，产生相应的神经系统症状。 ADH 过多可通过肾的潴水作用而引起细胞外液容量增加，于是醛固酮分泌减少，肾脏 的潴钠能力随之减弱尿钠排出遂增加，这是形成低钠血症的另一机制。细胞外液容量的增 加还引起心房利钠肽分泌增加，使得尿钠排出增多，进一步加重低钠血症和体液的低渗。 SIADH 一般不出现水肿，乃因心房利钠肽分泌增加使得尿钠排出增多，水分不致在体内潴 留过多。 由于过多 ADH 的持续作用，虽然细胞外液已处于低渗状态，但尿液仍被不 适当地浓缩，故尿渗透压大于血液渗透压。 临床表现 SIADH 的临床表现包括两方面： 1.SIADH 本身的表现主要以低钠血症(hyponatremia)为特征。 2.引起 SIADH 的原发病的表现。 SIADH 的低钠血症主要因肾脏对游离水保留过多以及水的摄入过多所致，因此属稀释 3 性低钠血症。病人体内的水分增多，常有中度体液容量扩张。病人的体重可增加 5%10%。病人一般没有水肿这与尿钠排出较多有关。 低钠血症可使细胞外液渗透压下降从而引起脑细胞水肿产生相应的神经系统症状。病 人的临床表现与血清钠浓度密切相关，轻症者可无症状。当血清钠浓度低于 120mmol/L 时， 病人可出现厌食恶心、呕吐软弱无力、肌肉痉挛嗜睡，严重者可有精神异常、惊厥、昏睡 乃至昏迷，如未及时正确地处理，可导致死亡。SIADH 的表现还与低钠血症形成的速度有 关急性低钠血症即使程度不重也易于产生症状而慢性低钠血症则不易产生症状。 多数 SIADH 由癌肿引起，病人常有癌肿的相应表现。有些 SIADH 由肺部疾病或脑部 疾病引起病人则有相应的临床表现少数 SIADH 由药物引起，则病人有使用该种药物的病史 以及相应的原始疾病的表现。 并发症 血清钠浓度底于 135mmol/L 称为低钠血症。低钠血症的根本原因在于水的摄入超过了 肾脏对水的排泄使得血液中水分相对多于钠。低钠血症与钠缺乏(sodium depletion)有一定 的区别钠缺乏指的是机体总钠量减少，它是引起低钠血症的原因之一。但是，钠缺乏并不 一定伴有低钠血症而低钠血症也不一定存在钠缺乏。 多数低钠血症伴有血液渗透压(张力) 的降低但有些低钠血症血液渗透压并不降低甚至 升高。血液渗透压降低的状态称为低渗血症(hypoosmolemia)，它可产生一系列的表现，称 为低张综合征(hypotonic syndrome)。 低钠血症的治疗目的在于提升血钠浓度及血液张力，以恢复细胞特别是神经细胞的体 积，解除因血液张力降低造成的脑细胞肿胀。 对血钠浓度在 120mmol/L 以下的病人应积极治疗，治疗的目标是将血钠提升到 125mmol/L，血浆渗透压提升到 250mOsm/L，这一水平虽然仍低于正常，但已不致引起神 经系统损害。治疗的方法是输注高张 NaC1 溶液( 浓度为 3%5%)。钠的补给量可通过下式 计算( 式中 0.6体重为总体液量 )： 需要钠量(mmol)=(125 测得的血清钠浓度) 0.6体重(kg) 例如，若测得的血清钠浓度为 115mmol/L，病人体重 60kg，则需补钠 360mmol，相当 于 NaC1 21.06g。 急性低钠血症多主张以高张 NaC1 溶液( 如 3% NaC1 溶液)治疗，这样可有效地升高血 钠浓度。高张 NaC1 溶液有扩容的作用，这对于充血性心力衰竭的病人来说是不利的。因 此，对合并充血性心力衰竭的病人宜补给生理盐水。SIADH 病人也有一定程度的容量扩张， 而且 SIADH 多有显著的利钠现象，故高张 NaC1 溶液往往不能有效地纠正低钠血症。这些 病人往往联合应用生理盐水( 或高张 NaC1 溶液)和呋塞米，这是由于呋塞米可引起盐的丢失， 从而使细胞外液量减少。此外，呋塞米还可引起尿液稀释，从而有助于血钠的提升。近年 有人试用血管紧张素2 受体拮抗剂治疗 SIADH，获得很好的效果 一般来说，血钠浓度达到 125mmol/L 时已可消除低钠血症相关性症状而且，血钠达到 这一水平后即使不再给予高渗氯化钠溶液只要适当控制水的入量血钠可在数天内逐渐恢复 到正常水平。因此，没有必要通过输注高渗氯化钠溶液的方法快速地将血钠浓度提升到正 常水平。 关于慢性低钠血症的纠正速度目前仍有争论。有报道称，快速纠正严重低钠血症的死 亡率达 33%86%。如果血钠的提升速度达每小时 0.6mmol/L(每天 14mmol/L)，发生神经 系统并发症的机会很大。相反，如血钠的提升速度在 0.5mmol/L 以下则很少发生神经系统 并发症。其死亡率并不增加。动物实验显示，重度低钠血症大鼠如纠正过快，可引起弥漫 性脑细胞坏死。而轻度低钠血症即使提升很快亦不发生这种情况。目前主张以 0.5mmol/(Lh)的速度将血钠浓度提升到 120125mmol/L，其中第 1 个 24h 血钠提升不超 4 过 12mmol/L，第 1 个 48h 血钠提升不超过 25mmol/L 年轻女性对低钠血症的耐受性较差为 避免出现严重的低钠性脑损害，可适当提高血钠的提升速度，一般以 12mmol/(Lh) 为 宜。根据预期的血钠提升速度可计算出补钠的速度： 补钠速度(mmol/h)=预期血钠提升速度0.6体重(kg) 例如，若病人体重为 70kg，预 期血钠提升速度为 0.5mmol/(Lh)，则补钠速度应为 21mmol/h。如输注生理盐水(钠浓度 为 154mmol/L)，则每小时应输入 136ml；如补充的是 3% NaC1 溶液( 钠浓度为 513mmol/L)， 则每小时应输入 41ml。 在补钠过程中应不断检查血电解质浓度(国外有人建议每 2h 检查 1 次) ，以监测血钠提 升速度。如血钠提升速度超过预期的速度，应减慢滴速当血钠升高到 120125mmol/L 时 可停止补钠，因为这一水平虽然仍低于正常但不会引起低钠性脑损害。 无症状性低钠血症的低血钠程度较轻，一般通过治疗原发病可使血钠恢复到正常，无 需补给高张 NaC1 溶液。 诊断 1.经典的诊断标准由报道首例 SIAVP 的 Schwartz 和 Bartter 提出，包括：低钠血症， 血钠l35mmol/L；血浆渗透压降低伴尿渗透压升高血浆渗透压280mOsm/kgH2O，尿 渗透压大于 抗利尿激素分泌异常综合征 血浆渗透压；尿钠20mmol/d；临床上无脱水、水肿；心脏、肾脏、肝脏、肾上腺 甲状腺功能正常。 2.此外，张天锡(1991)提出了 SIAVP 的诊断标准包括： 血钠130mmol/L( 正常 135l45mmol/L)；血浆渗透压 270mOsm/kgH2O(正常 270290mOsm/kgH2O；尿钠 80mmol/d(正常20 mmol/d)；尿渗透压升高，尿渗透压/血渗透压1(正常1)；严 格限制水摄入后，症状减轻；无水肿心肝肾功能正常；血浆 AVP 升高大于 1.5pg/ml(血浆渗透压280mOsm/kgH20 时血浆 AVP 值 0.5l.5pg/ml)。 鉴别 低钠血症与低渗透压血症的病因多种多样，低钠血症又可分为“真性”低钠血症和 “假性”低钠血症，所谓“假性”低钠血症，是指高脂血症与高血浆蛋白血症时，血浆中 含水部分减少，而血钠实际上仅存在于血浆中含水部分，因而所测得血钠浓度下降，形成 “假性”低钠血症，可见于高脂血症、多发性骨髓瘤、干燥综合征、巨球蛋白血症或部分 糖尿病患者存在高血糖高甘油三酯血症或口服降糖治疗时“真性”低钠血症的病因除了 SIAVP 外，还存在下列原因： 1.胃肠道消化液的丧失 这是临床上最常见的低钠血症原因。各种消化液中钠离子浓度， 除胃液略低外，均与血浆钠离子浓度相近，腹泻、呕吐及胃肠、胆道、胰腺造瘘或胃肠减 压吸引都可失去大量消化液而致低钠血症。 2.大量出汗 汗液中氯化钠含量约 0.25%，含钠量与出汗的“量”有关。在显性出汗时， 汗液中含钠量可增高到接近血浆中钠浓度。高热病人或在高温区劳动作业大量出汗时如仅 补充水分而不补充电解质，都可发生以缺钠为主的失水 3.肾性失钠 肾功能衰竭时尿钠排泄可以增多，加以此时肾脏对低钠时的主动潴钠反应 消失，当尿毒症引起呕吐、腹泻而致机体缺钠时，由于肾小管对醛固酮不起反应，尿中继 续排钠，而致低钠血症。失盐性肾病醛固酮减少症、Fanconi 综合征、远端肾小管性酸中毒、 甲状旁腺机能亢进症 Bartter 综合征等均可导致肾小管重吸收钠减少，尿排钠增多而致低钠 血症。此时，多有相应肾脏病史可资鉴别。 4.甲状腺功能低下 甲低时由于 AVP 释放过多或肾脏不能排出稀释尿而引起低钠血症。 但本病常有低代谢症状如怕冷嗜睡腹胀、便秘、脉缓、体重增加，有典型的黏液性水肿， 血清 T3、T4 降低，TSH 升高可资鉴别。 5 5.肾上腺皮质功能减退、肾小管病变 常伴有效循环血容量减少、低渗透压血症、低血 压、低渗性脱水以及氮质血症，易于鉴别。 6.慢性充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征 多有明显水肿腹水、尿钠降低，此 时水潴留多于钠潴留，出现稀释性低钠血症，呈钠正平衡，血浆肾素活性增高，醛固酮亦 增高。 7.糖尿病酮症酸中毒 血糖高、血浆渗透压高时可出现低钠血症，高血糖时血钠低可能 是由于细胞外液高渗，使细胞内水移向细胞外以致血钠被稀释，且此时肾小管滤液中含糖 多，渗透压高，肾小管对钠的重吸收受抑尿中排钠增多此时有糖尿病史及血、尿酮阳性、 血糖升高等特点可以鉴别。 8.腹水及大面积烧伤 腹水所含钠离子浓度与血浆相近故大量放腹水特别是反复多次放 腹水或 1 次放腹水过多，可致低钠血症大面积烧伤使血浆外渗致失钠失水，但缺钠比缺水 更明显，易于鉴别。 9.慢性病细胞综合征 见于久病虚弱者如肺结核肺癌、肝硬化晚期营养不良及年老体弱 者，长期营养不良恶病质使细胞内有机物质丧失，细胞外钠离子进入细胞内；或者患者渗 透压阈值重调，导致低钠血症。 10.精神性烦渴 患者由于饮水过多可引起低钠血症，血浆渗透压可降低，但尿渗透压 明显降低，易与 SIADH 鉴别。 此外，SIADH 的症状有时与其原发疾病的症状相近或相同易于混淆，如中枢神经系统 疾病病情加重时也可有 SIADH 所伴的神经精神症状抑郁症时的抑郁症状易与抗抑郁剂如氟 西汀等所致的 SIADH 病情混淆。此时多依赖定期的血钠、血浆渗透压、尿钠排泄量等实验 室检查来鉴别。 检查 实验室检查： 主要有如下发现： (1)血清钠一般低于 130mmo/L。 (2)血浆渗透压270mOsm/kgH2O。 (3)尿渗透压不适当地升高，在血浆渗透压下降时尿渗透压大于血渗透压。 (4)尿钠排泄增加20mmol/L (5)二氧化碳结合力正常或稍偏低，血清氯化物偏低。 (6)血清尿素氮、肌酐、尿酸、白蛋白常降低。 (7)血浆和尿中 AVP 水平升高，血浆 AVP 大于 1.5pg/ml(血渗透压280mOsm/kgH2O 时血浆 AVP 值 0.51.5pg/ml) 。 (8)甲状腺、肝脏、肾脏、心脏和肾上腺皮质功能均正常。 水负荷试验 (1)原理：在高渗尿的情况下可采用水负荷试验予以鉴别正常人水负荷可以抑制神经垂 体 AVP 释放一般当血钠 125mmol/L 时才可做此试验，否则有诱发水中毒的危险当血钠低 于 125mmol/L 时可先限水使血钠上升后再做。 (2)方法在上午 6 时患者排空膀胱，至 7:30 留第 1 次尿标本，测定尿量及尿渗透压，同 时给水 1L(或 20ml/kg)。在 1020min 内饮完，平卧 5h，在 8:309:30、10:30 、11:30 各留尿 1 次，共 5 次。在排尿间隔期即 7:00、8:00 、9:00、10:00、11:00 各抽血作血浆渗透压检查。 (3)结果判断：正常人水负荷时均有利尿作用，于 5h 内有 80%水排出，尿渗透压降低 至 100mOsm/kgH2O(比重为 1.003 左右) 比血浆渗透压低。而本病患者尿量少于摄入水量 40%， 且不能排泄低渗尿，尿渗透压血浆渗透压偶尔 SIAVP 患者在严格限钠后尿渗透压可低于 6 血浆渗透压但尿渗透压仍不能降低到理想程度(仍大于 100mOsm/kgH2O)。 3.酒精与苯妥英钠抑制试验 缓慢静脉注射 95%酒精 50ml 或苯妥英钠 0.25g，注射前、 注射后测血浆 AVP。正常人及下丘脑调节功能紊乱所致的 SIAVP，注射后 AVP 下降。肿 瘤所致 SIAVP 患者 AVP 不下降改进的酒精抑制试验是在水负荷试验中早晨空腹排尿后， 30min 内饮完 3%的乙醇每公斤体重 20ml，如水负荷试验中出现的水利尿不全可被酒精试 验所改善，则说明 AVP 过多分泌是神经垂体性的。 其它辅助检查： 影像学检查：Papapostolou 等发现，8 例 SIAVP 患者经 MRI 检查发现 7 例(87.5%)神经 垂体高密度信号消失，而对照组中 23 例非 SIAVP 患者 20 例(87.5%)有该信号存在。故认 为 MRI 检查对于 SIAVP 的诊断有重要意义。 治疗 原发疾病的治疗 恶性肿瘤所致者应及早手术、放疗或化疗。药物引起者应立即停此药。脑部疾病所