关于胡桃夹综合征与多囊肾

胡桃夹综合征（nutcracker phenomenon）即（左肾静脉压迫综合征） ，又称 胡桃夹现象 ，好 发于青春期至 40 岁左右的男性，儿童发病分布在 47 岁，多发年龄见于 1316 岁。 人体的血管像四通八达的道路一样，是有一定走向的。左肾静脉行走在腹主动脉和肠 系膜上动脉之间，这两条动脉构成 4060 度的夹角，左肾静脉刚好通过此夹角。从解剖上 看，右肾静脉径直注入下腔静脉，行程短而直。而左肾静脉则需穿过腹主动脉和肠系膜上 动脉之间的夹角，跨越腹主动脉前方始能注 入下腔静脉，因此左肾静脉远较右肾静脉长。 正常时，肠系膜上动脉与腹主动脉之间的夹角被肠系膜、脂肪、淋巴结和腹膜等所充塞， 使左肾静脉不致受到压挤。当青春期发育较快、身高迅速增长、脊柱过度伸展、体形急剧 变化或肾下垂等情况下，左肾静脉在这个夹角中的日子就不好过了，会受到挤压，引起血 流变化和相应的临床症状。 症状： 胡桃夹现象的主要症状是血尿和蛋白尿，其中无症状肉眼血尿更易发现。血尿 的原因是左肾静脉受压致肾静脉高压，左肾静脉扩张所引流的输尿管周围静脉与生殖静脉 淤血、与肾集合系统发生异常交通，或部分静脉壁变薄破裂，引起非肾小球性血尿，还会 发生睾丸静脉和卵巢静脉淤血而出现肋腹痛，并于立位或行走时加重。另外男性还能发生 精索静脉曲张。此外有蛋白尿，不规则月经出血，高血压等。此病的诊断标准为：一侧肾 出血；尿红细胞形态为非肾小球性；尿中钙排泄量正常；膀胱镜检查为左侧输尿管口喷血 或血性尿；腹部彩超或 CT 检查可见左肾静脉扩张等。 超声检查： 超声对胡桃夹综合征的诊断有着明显的优势，超声检查时可清晰显示腹主 动脉、肠系膜上动脉及左肾静脉的解剖情况，在不同横断面均可找到左肾静脉扩张近段的 最大内径，测值准确，同时可观察并测量肠系膜上动脉与腹主动脉夹角变化。彩超血流速 度提供更准确的血流动力学变化，有助于此病诊断。超声检查还能除外先天性畸形、外伤、 肿瘤、结石、感染性疾病及血管异常等造成的血尿。 多囊肾 多囊肾病（polycystic kidney disease，PKD）是一种常见的遗传性肾脏病，主要表现为双 侧肾脏出现多个大小不一的囊肿，囊肿进行性增大，最终破坏肾脏结构和功能，导致终末 期肾功能衰竭。 西医学名： 多囊肾病 英文名称： polycystic kidney disease 其他名称： PKD 所属科室： 内科 - 肾内科 发病部位： 肾脏 主要症状： 肾囊肿，疼痛，出血，高血压和肾功 能减退 主要病因： 基因遗传 疾病分类 根据遗传方式不同，可分为常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD ）和常染色隐性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD） 。常染色体隐性遗传型多囊肾，发病于婴儿期，临床较罕见； 常染色体显性遗传型多囊肾，常于青中年时期被发现，也可在任何年龄发病。 ADPKD 是一种最常见的单基因遗传性肾病，发病率1/10001/4000，发病年龄多在3050岁，故既 往又称之为“成人型多囊肾病”，实际上该病可发生于任何年龄，甚至胎儿，故“成人型”这 一术语并不准确，现已废用。ADPKD 除累及肾脏外，还可伴有肝囊肿、胰腺囊肿、颅内 动脉瘤、心脏瓣膜异常等，因此，它也是一种系统性疾病。目前已经明确引起多囊肾病的 突变基因主要有 PKD1HE PKD2两种。60岁以上患者将有50%将发展至终末期肾衰竭，占 终末期肾衰竭病因的510%。 ARPKD 是一种隐性遗传性肾病，一般在婴儿期即有明 显表现，因此过去称为“婴儿型多囊肾病”，少部分发生于儿童或青少年。发病率约1/1 万 1/4万，常伴有肝脏受累，表现为肝囊肿。目前已发现其发病与 PKHD1基因有关。 ARPKD 患儿中， 50%在出生后数小时至数天内死于呼吸衰竭或肾衰竭，存活至成人者主 要特征是肾集合管纺锤形扩张，进展至肾衰竭，同时伴有肝内胆管扩张、先天性肝纤维化， 临床表现为门脉高压症。由于 ARPKD 是一种少见病，多发生于儿童，故本文仅介绍 ADPKD。 发病原因 本病为常染色体显性遗传，按其遗传规律，代代发病，男女患病几率均等。父母一方 患病，子女发病几率50%。但约有40%的患者无家族一传十，可能为患者自身基因突变所 致。 目前已知 ADPKD 突变基因有两个，按照发现前后分别命名为 PKD1和 PKD2。PKD1位于第16染色体短壁（16p13.3） ，基因长度52kb ，有46 个外显子，mRNA 为14kb 。PKD2位于第4 染色体长臂（4q2223） ，基因长度68kb，有15个外显子，mRNA 约2.9kb。第3个基因(PKD3)可能存在，但尚未在染色体上定位和克隆。PKD1和 PKD2的 蛋白表达产物分别成为多囊蛋白1和多囊蛋白2。迄今报道的 PKD1和 PKD2基因突变形式 分别为81中和41种，包括错义突变、无义突变、剪切错误、缺失、插入和重复等。 发病机制 二次打击学说 Qian 等在1996年提出了体细胞等位基因突变学说，即“二次打击（two-hit） ”学说。该 学说认为多囊肾病小管上皮细胞遗传了父代的 PKD 突变基因（生殖突变） ，基因型为杂合 子，此时并不引起多囊肾病，只有在感染、中毒等后天因素作用下，杂合子的正常等位基 因也发生了突变（体细胞突变） ，即“二次打击”，丢失了正常单倍体，个体才发生多囊肾病。 根据“二次打击” 学说，第2次基因突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。 目前认为 PKD1基因较 PKD2更易发生突变，因此 PKD1基因突变导致的多囊肾病发病率 高，起病早。此外，也有可能 PKD1和 PKD2基因同时发生突变，这一现象称为“交叉杂合 性”，即在生殖细胞 PKD1基因突变基础上发生了体细胞 PKD2基因的突变或单一个体同时 发生 PKD1和 PKD2基因的突变。这种交叉杂合性突变患者较单一基因突变者病情更重。 螺旋区-螺旋区相互作用假说 多囊蛋白1分布于细胞膜表面，细胞外区有与海胆精子的卵胶受体同源的区域，激活 该区域后发生顶体反应，调节离子通道转运活性；多囊蛋白2分布于内质网和细胞膜，两 者通过 C 端的螺旋区，发生螺旋区 -螺旋区相互作用，作为受体共同感知胞外配体的刺激， 以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核，调节细胞的增殖、分化和迁移， 保证产生和维持正常肾小管形态。因此，两种多囊蛋白中的任何一种发生突变，都会导致 信号产生及传导通路的异常，在人类和鼠类引起病理改变相同的多囊肾病，这就是螺旋区- 螺旋区相互作用学说。 纤毛在多囊肾病发病中的作用 纤毛存在于大多数细胞表面的一种细长的管状结构，按结构和功能分为初级纤毛以及 运动纤毛两种，具有运动和感知外界信号的功能。研究表明，多囊肾病是一类纤毛相关疾 病。肾脏纤毛由肾小管上皮细胞伸入肾小管腔，与尿液直接接触，其功能主要是作为机械 感受尿流刺激。多囊蛋白1和多囊蛋白2共同表达在肾脏纤毛并形成多囊蛋白复合体，将机 械刺激转成化学信号，细胞钙离子内流增加，调节细胞周期和分裂。肾脏纤毛结构及结构 异常或 PC1和 PC2结构及功能障碍均可导致肾囊肿性疾病的发生。 综上所述，遗传突 变基因是杂合子，在毒素、感染等环境因素“二次打击”下，体细胞发生突变，引起纤毛或 多囊蛋白结构和功能异常，细胞周期调控和细胞内代谢障碍，上皮增殖，形成微息肉，阻 塞肾小管管腔；基底膜成分异常，细胞极性改变，小管细胞细胞腔膜面分泌液体增加；同 时新生血管形成增多，为不断增殖的细胞提供营养。以上这些表型异常使囊肿衬里上皮细 胞不断增殖，囊肿进行性增大，产生了类似良性肿瘤的生物学行为，最终导致疾病进展和 肾功能丧失。 临床表现 ADPKD 是一种累及全身多个系统的疾病，其临床表现包括肾脏表现和肾外表现。 肾脏表现 （1） 肾囊肿：ADPKD 患者的很多症状都与肾囊肿的发展密切相关。肾脏皮质、髓 质存在多发液性囊肿，直径从数毫米至数厘米不等，囊肿的大小、数目随病程进展而逐渐 增加。男性患者肾囊肿增大的程度高于女性患者。 （2） 疼痛：背部或肋腹部疼痛是 ADPKD 患者最常见的症状。随年龄及囊肿增大症 状逐渐明显，女性更为常见。急性疼痛或疼痛突然加剧常提示囊肿破裂出血、结石或血块 引起的尿路梗阻和合并感染。慢性疼痛多为增大的肾脏或囊肿牵拉肾被膜、肾蒂，压迫邻 近器官引起。巨大肝囊肿也可引起右肋下疼痛。 （3） 出血：90%以上的患者有囊内出血或肉眼血尿。多为自发性，也可发生于剧烈 运动或创伤后。引起血尿的原因有囊肿血管破裂、结石、感染或癌变等。一般血尿均有自 限性，27天可自行消失。若出血持续1周以上或患者年龄大于50岁，需排除癌变可能。 （4） 高血压：是 ADPKD 患者最常见的早期表现之一。肾功能正常的年轻 ADPKD 患者中，50%血压高于140/90mmHg ，而在终末期肾病患者中几乎 100%患有高血压。血 压高低与肾脏大小、囊肿多少呈正比关系，且随年龄增大不断升高。 （5） 肾功能损害：早期肾功能损害常表现为肾脏浓缩功能下降。大部分患者在囊肿 增长的4060 岁年可维持正常肾功能；一旦肾功能开始下降，其肾小球滤过率下降速度每 年约为4.45.5ml/min，从肾功能受损发展至终末期肾病时间约为10 年。 （6） 其他：20%ADPKD 患者常合并肾结石，多为尿酸和（或）草酸钙结石。泌尿 道和囊肿感染是常见并发症，逆行感染为主要途径。和普通人群相比，ADPKD 患者肾细 胞癌的发病年龄更早，症状明显，且易发生双侧肉瘤样多中心转移灶。 肾外表现 除肾脏外，ADPKD 还可累及消化道、心血管、中枢神经以及生殖系统等。肾外病变 可分为囊性和非囊性两种。 囊性病变是指囊肿累及肝、胰、脾、卵巢、蛛网膜及松果体等器官，其中肝囊肿发生 率最高。肝囊肿随年龄增大而逐渐增多，极少影响肝功能，但囊肿体积过大可引起疼痛。 非囊性病变包括心脏瓣膜异常、结肠憩室、颅内动脉瘤等。其中颅内动脉瘤危害最大， 是导致患者早期死亡的主要原因，见于8%ADPKD 患者，家族史阳性患者发生率可达 22%。多数患者无症状，少数患者出现血管痉挛性头痛，随着动脉瘤增大，动脉瘤破裂的 危险性增加。 诊断 主要依据家族史、临床表现以及辅助检查确立诊断，其中60%ADPKD 患者有明确的 家族史，临床表现如前所述，确诊需作影像学检查和基因诊断。 家族遗传史 ADPKD 具有常染色体显性遗传病特征，即代代发病，男女发病率相等，患者基因为 杂合子，外显率100% ，但仅 60%患者有明确家族史。 临床诊断标准 主要标准：肾脏皮髓质弥漫散布充满液体的囊肿；明确的多囊肾家族遗传史。 次要标准：多囊肝； 肾功能衰竭； 腹壁疝；心脏瓣膜病变； 胰腺囊肿； 脑动脉瘤； 精囊腺囊肿； 眼睑下垂。 如具有两项主要标准以及1项次要标准，临床即可确诊 ADPKD。如仅有第1项主要标 准，无家族遗传史，则要有3项以上的次要标准，才能确诊 ADPKD。 影像学检查 1、超声检查：是 ADPKD 首选诊断方法。其主要超声表现为肾体积明显增大、肾内多 个大小不等的囊肿与肾实质回声增强。彩色多普勒超声表现：肾脏各囊壁间有花色血流， 分布杂乱。肾血流量减少，阻力指数升高。够用高敏度超声可发现直径0.2cm 的微小囊肿， 因此超声也常作为产前诊断和 ADPKD 直系亲属筛查的方法。定期采用超声检测 ADPKD 患者肾脏体积大小、血管血流量及阻力指数，有利于临床监测疾病进展、确定治疗时机、 评价疗效以及预测疾病转归。 Ravine 等1994年提出了一下 B 超诊断标准：有家族遗传史的 30岁以下患者，单侧或 双侧肾脏有2个囊肿，30-59 岁患者双侧肾脏至少2个囊肿，60岁以上患者双侧肾脏至少各4 个囊肿；如果同时伴有其他肾外表现，如肝囊肿等，诊断标准可适当放宽。此诊断标准敏 感性97%，特异性90%，如无家族遗传史，每侧肾脏有10 个以上囊肿，并排除其他肾囊肿 性疾病方可诊断。 （2）计算机断层扫面（CT）和磁共振成像（MRI）检查：精确度高，可检出 0.30.5cm 的囊肿。用 MRI 检查肾脏体积，计算囊肿与正常肾组织截面积比值敏感地反映 ADPKD 疾病进展，可作为观察药物疗效的指标。 （3）基因诊断 目前多用于囊肿前和产前诊断，以及无 ADPKD 家族遗传史，而与其 他囊肿型疾病鉴别困难者。主要包括基因连锁分析、微卫星 DNA 检测和直接检测基因突 变等技术。 鉴别诊断 遗传性肾囊肿性疾病 1、ARPKD 一般发病较早，多在婴幼儿期发病，合并先天性肝纤维化，导致门脉高压、 胆道发育不全等。发生于成人时，临床上常与 ADPKD 很难鉴别，可行肝脏超声、肝活检 鉴别，突变基因检测可确定鉴别。 2、髓质囊性肾病（medullary kidney disease，MCKD）常染色显性遗传，发病率较 低。多于成年起病，肾脏囊肿仅限于髓质，肾脏体积缩小。B 超、CT 检查有助于诊断。 3、结节性硬化（tuberous sclerosis complex，TSC）常染色体显性遗传，除双肾和 肝脏囊肿外，还可出现皮肤及中枢神经系统的损害，如血管平滑肌脂肪瘤、恶性上皮血管 平滑肌脂肪瘤、面部血管纤维瘤和色素减退斑等。临床主要表现为惊厥、反应迟钝，可与 ADPKD 鉴别。 4、von Hippel-Lindau 病（VHL 病）常染色体显性遗传，双肾多发囊肿，常伴肾脏实 体瘤（如肾细胞癌、嗜铬细胞瘤等） 、视神经和中枢神经瘤，可与 ADPKD 鉴别。不伴实体 瘤的 VHL 病与 ADPKD 相似，需要检测突变基因加以鉴别。 5、I 型口-面- 指综合征（orofaciodigital syndrome type 1）这是常见的 X 连锁显性疾 病。男性不能存活，女性患者肾脏表现与 ADPKD 很难区分，但肾外表现可供鉴别。I 型口 -面- 指综合征患者有口腔异常：舌带增宽、舌裂、腭裂、唇裂、牙齿排列紊乱，面部异常 如鼻根部增宽、鼻窦、颧骨发育不良和手指异常。 非遗传性囊性肾病 1、多囊性肾发育不良 是婴儿最常见的肾囊肿性疾病。双侧病变婴儿不能存活，存活 者多为单侧病变。与 ADPKD 的鉴别通常较易，发育不良的一侧肾脏布满囊肿，无泌尿功 能，对侧肾脏无囊肿，常代偿性肥大或因输尿管梗阻而出现肾盂积水。 2、多房性囊肿 多房性囊肿是一种罕见的单侧受累的疾病，在正常肾脏组织中存在孤 立、被分隔为多房的囊肿，有恶变可能。其特征为囊肿被分割为多个超声可透过的房隔。 3、髓质海绵肾 髓质集合管扩张形成囊肿，排泄性尿路造影的典型表现为肾盏前有刷 状条纹和小囊肿，可与 ADPKD 鉴别。 4、单纯性肾囊肿 单纯性肾囊肿的发病率随年龄而上升，该病无家族史，肾脏家族体 积正常，典型的肾囊肿为单腔，位于皮质，囊肿周围通常无小囊肿分布，无肝囊肿等肾外 表现。一般无症状，呈良性经过，通常不需要治疗。 5、获得性肾囊肿 见于肾功能衰竭长期血液透析患者，透析时间 10年以上者90%并发 肾囊肿，无家族史，一般无临床症状。须警惕获得性囊肿并发恶性肿瘤。 疾病治疗 尽管今年来 ADPKD 发病机制的研究取得了很大进步，但迄今尚无有效的治疗方法。 目前主要治疗措施是控制并发症，延缓疾病进展。ADPKD 的治疗原则为：降低患病个体 出生率，及早诊断，加强患者教育，定期检查，积极控制并发症，对于终末期肾病患者及 时采取肾脏替代治疗。 一般治疗 注意休息，忌吸烟，忌饮茶、咖啡及含乙醇饮料，忌巧克力，有高血压时低盐饮食， 病程晚期推荐低蛋白饮食。大多数患者早期无需改变生活方式或限制体力活动。当囊肿较 大，应避免剧烈体力活动和腹部受创。患者应定期随访。 控制并发症 1、 疼痛 部分患者的疼痛为一过性，可先观察。若疼痛持续或较重可予止痛剂，但 一般止痛剂效果较差。如果疼痛严重，止痛剂不能缓解且影响患者生活时，可慎重考虑手 术治疗。 2、 出血 有3种情况：一是囊内出血，患者有突发的疼痛，但无肉眼血尿。二是囊肿 出血与尿路相通，出血到一定程度即破入尿路，排出体外，出现肉眼血尿；三是肾包膜下 出血，量大，无血尿，血压可下降。除积极针对血尿产生原因如囊肿增大，高血压、泌尿 系统及尿路结石等治疗外，卧床休息十分重要，常用的止血药作用不大，甚至会形成血块， 导致尿路梗阻或诱发感染。极少数出血量较大的患者需要输血治疗。已行血液透析患者若 反复发作血尿，应选用小分子或无肝素透析。对于出血量大，内科治疗无效者，可慎重考 虑血管造影，行选择性肾动脉栓塞术或肾脏切除术。 3、 高血压 是 ADPKD 常见的并发症之一，也是促进肾功能恶化因素之一。严格控制 血压可延缓肾功能减退，减低病死率，目标值为130/80mmHg。高血压早期应限盐（2- 4g/d） ，保持适当体重，适量运动。药物治疗首选 ACEI、ARB 和钙通道阻滞剂。对于药物 不能控制的高血压，可考虑囊肿去顶减压手术、肾动脉栓塞术或肾脏切除术。 4、 感染：泌尿道和囊肿感染是常见的并发症。水溶性抗生素通过肾小球滤过、近曲 小管分泌，脂溶性抗生素通过囊壁弥散至囊肿。因此联合使用水溶性和脂溶性抗生素。尽 早进行致病菌培养，选用敏感抗生素，可获得较好疗效。疗程1-2周，对于肾囊肿感染还需 更长疗程。 肾外症状的处理:1、多囊肝 以减少肝囊肿体积为原则，可采用超声引导下囊肿穿刺抽液 并注入硬化剂，还可采用手术治疗，如腹腔镜囊肿去顶减压术以及肝叶切除术。囊肿感染 以囊液穿刺引流联合抗生素（复方新诺明和喹诺酮）治疗为主，疗程2-3周。 2、颅内动脉瘤 对于1835 岁有动脉瘤家族史的患者应进行 MRI 或血管造影。若无阳性发 现，则5年后复查。若有阳性结果，应通过血管造影确定动脉瘤大小。直径小于6mm 的动 脉瘤、破裂危险性小，可保守治疗，每年随访一次。大于6mm 的动脉瘤需要手术治疗。动 脉破裂出血者，原则上为防止再出血及脑缺血，可应用可待因止痛，禁用阿司匹林，尽早 外科治疗，最好在出血72小时内进行手术。25%患者动脉瘤破裂后5-14 日会发生脑缺血， 可酌情使用血管活性药物或钙拮抗剂。 手术治疗:保守治疗无效者可采用手术治疗去除增大囊肿，不同患者所选择的方案应依据 症状的严重程度，病变程度及囊肿的数量和部位，肾功能水平以及并发症情况而定。有报 道，手术可刺激囊肿生长、促进肾功能不全进展，所以应严格掌握指征，仅限于药物治疗 无效的剧烈疼痛和顽固性高血压，难以控制的感染或肾移植