2型糖尿病的炎症学说ppt课件

2型糖尿病的炎症学说 Inflammatory theory of type 2 diabetes mellitus 1 Background 最近流行的 糖尿病炎症学说 为个体从 肥胖 到糖尿病特别是 2型糖尿病 的进程提出了新 的研究方向，而其中的主要观点认为： 1， 2型糖尿病患者中胰岛素耐受和胰岛素分泌缺陷是由相应组织中慢性炎症引起的 ， 炎症 反应在从肥胖转变为 2型糖尿病进程起关键作用； 2， 2型糖尿病患者中的炎症反应是一种促炎反应，主要由 巨噬细胞 M1诱导极化 引起 ，包括促炎因子如 IL-1， TNF-，以及趋化因子的释放； 3，肥胖个体中脂肪等组织炎症反应从抗炎到促炎的转变，主要受 NLRP3炎症小体 调 控； 4，脂肪细胞在肥大过程中，因合成需求增加所导致的 内质网应激 ，同样也能激活炎 症通路。 (xx) 2 Background 多种病因引起以慢性高血糖 为 特征的代 谢 紊乱 胰 岛 素分泌缺陷 生物效 应 降低（胰 岛 素抵抗） 眼、 肾脏 、神 经 、心 血管的 长 期 损伤 、功 能缺陷和衰竭 多 饮 、多食、多尿、体重减少 xx 3 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊 类 型糖尿病 胰岛细胞抗体 （ ICA） 谷氨 酸脱羧酶抗体 （ GAD-Ab ） 自身免疫性（免疫介导糖尿病 ） 特发性糖尿病（原因不明 ） 胰岛素自身抗体 （ IAA） 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗 胰 岛 细胞功能基因异常 胰 岛素作用基因异常 胰 腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 药 物和化学制剂诱导的糖尿病 其 他伴有糖尿病的遗传综合征 90%以上 更 强 的 遗传 易感性 Background 4 急性并 发 症 慢性并 发 症 酮症酸中毒 糖尿 病高渗 乳 酸酸中毒 糖尿 病肾病 毛细血管间肾小球硬化症 糖尿病视网膜病变 糖尿病性心脏病变 糖尿病脑血管病变 糖尿病神经病变 糖尿病足 Background 5 腹部肥胖部位观察到一个低水平的慢性炎症和激活的免疫 系统 T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应，炎症在其发病 机制中起媒介作用。 T2DM代 谢紊乱肥胖 炎症学 说 Background 6 Inflammatory markers(百替生物 ） 白细胞计数； 血浆凝集因子：纤溶酶原激活物抑制剂 -1（ PAI-1）； 急性时相反应蛋白： C反应蛋白（ CRP），血清淀粉样蛋白 A（ SAA）； 促炎细胞因子： TNF-， IL-1， IL-6； 趋化因子； 肥胖， T2DM 肥胖， T2DM体重减 轻 7 CRP和 hs-CRP CRP是一种能和肺炎链球菌的荚膜 C多糖结合，由 5个相同的亚单位以非 共价键聚集形成的环状五聚体蛋白。 多由白细胞介素 IL-6等炎性分子刺激肝脏细胞合成。 hs-CRP是 在提高分析灵敏度情况下，所测得的 CRP。 8 鉴别细 菌和病毒感染的首 选 指 标 冠心病患者未来心血管病 发 病和死亡的 预测 指 标 T2DM发 展的 预测 指 标 （ IL-6） 炎 症水平指标 CRP和 hs-CRP 9 巨噬细 胞渗入，产生促炎因子，包括 TNF， IL-6， IL-1，通过自分泌和 旁分泌，促进胰岛素耐受，并激活 JNK， NF-B通路干扰胰岛素信号通 路。 Tissue inflammation 10 Adipose tissue 11 Adipose tissue 12 这种免疫细胞的失衡，导致全身炎症反应和外周胰岛素耐受。 特点 巨噬细胞 和促炎 T淋巴细胞大量增加，从一种抗炎状态转变为一种促炎状 态。 巨噬细胞从 M2型转变为 M1。 主要分泌 TNF， IL-6， IL-1。 Adipose tissue 13 分 泌促炎因子为主 受 IFN-， LPS， TNF-刺激产生 分泌 ROS， RNS， TNF-， IL-6 ， IL-12， IL-23， IL-1等 主要发挥针对微生物的炎症反 应，发挥宿主免疫功能，同时 可 造成免疫损伤 干 扰胰岛素信号，促使耐受 M1极化 分 泌抗炎因子为主 受 IFN-， IL-4， IL-13刺激产生 分泌 TGF-， VEGF， EGF， IL-10等 在炎症反应后期发挥抗炎作用 ， 促进创伤修复和纤维变 性 提 高胰岛素敏感性 M2极化 肥胖 Adipose tissue 14 Visceral adipose tissues 腹部肥胖 更加危 险 反 应 腹部内 脏 器官脂肪 积 聚 更 高的 T2DM相关性 更 加 强 烈的促炎反 应 15 Liver 非酒精性脂肪肝（ NAFLD） 经 常伴随腹部肥胖，并在 T2DM个体中流行性增 加。 良性脂肪 变 性 脂肪性肝炎 肝硬化 肝癌 炎症 TNF-， IL-6， IL-1 过 表达 16 大量巨噬细胞， Kupffer细胞，超过总肝细胞 10% Kupffer细胞诱导 M2激活型，能够改善胰岛素耐受并延缓 NAFLD进程 肥胖个体中， Kupffer细胞数目没有增加，但激活状态改变 ，其机制目前还没有脂肪组织中巨噬细胞那么清楚。 Liver 17 Muscle 肌肉是另一个在肥胖和 T2DM个体中胰岛素耐受的主要位点。 巨噬细胞渗透人骨骼肌中，特别是肌间的脂肪细胞库中。 和 脂肪组织一样， M1型促进炎症介质表达，导致胰岛素耐受。但其效果 与脂肪、肝脏相比要小得多。 相关机制有待进一步研究。 xx 18 Pancreas 从肥胖 诱导 的胰岛素 抵抗 发展成为 T2DM，与持续性慢性高血糖相关 ，而这又是机体为补偿胰岛 细胞受损所致。 T2DM个体中，观察到胰腺炎症反应，包括淀粉样沉淀，纤维变性， 细胞加速死亡，巨噬细胞渗透，促炎因子和趋化因子增加。 特别地， IL-1高表达和释放。 xx 19 Sensors and mediators of inflammation 20 NLRP3炎症小体激活 诱导 的 IL-1产生现象首先在胰腺 细胞和渗透入胰岛的 巨噬细胞中发现。 与持续暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖诱导胰岛炎症，从而导致 细胞加速凋亡 和胰岛素分泌受损有关。 另外，胰岛淀粉样多肽（ IAPP），通过激活 NLRP3炎症小体，从而促进 IL-1 的产生。 大量证据表明， NLRP3炎症小体在肥胖诱导的胰岛素耐受中起关键作用。 相比于肥胖病人的皮下脂肪组织，内 脏脂肪组织的毒害作 用与 上调和激活 NLRP3炎症小 体 相 关。 NLRP3 inflammasome 21 MHO and MUO MHO（ 30%） （ Metabolically healthy obesity ） 代谢紊乱 T2DM 心血管疾病 内脏脂肪 /皮下脂肪 肝 脏脂肪性变 炎症反应 NLRP3炎症小体 MUO（ 70%） （ Metabolically unhealthy obesity ） 22 MHO and MUO 23 MHO and MUO 24 NLRP3 炎症小体高糖 脂肪酸 磷脂酸 尿酸 细 胞因子 趋 化因子 MHO and MUO 25 饱 和脂肪酸更 够诱导 炎症 级联 反 应 在巨噬 细 胞和脂肪 细 胞中，通 过 激活 NLRP3炎症小体。 不 饱 和脂肪酸 则 表 现 出 强 抗炎作用，提升在肥胖和 T2DM个体中的胰 岛 素敏感 性 ， 抑制 NLRP3炎症小体，并起保 护 作用。 MHO and MUO 26 Other reasons 炎症坏死缺氧肥大 27 Other reasons 激活 炎症 通路 内 质 网 应 激 合成 需求 增加 过 量 营 养 摄 取 肥大 28 Anti-inflammatory therapeutic perspectives Anti-TNF- Anti-IL-1 IL-1受体阻断剂：阿那白滞素（ anakinra） IL-1拮抗剂： gevokizumab， canakizumab， LY2189102 水杨酸钠和阿司匹 林：被 证明在治疗 T2DM中发挥疗效，抑制 NF-B活性。 水杨 酸盐 双水杨酸 酯：作 为水杨酸盐的前药 ，减 少 导致黏膜出 血风险， 提高胰岛素敏感性和葡萄糖控 制。 29 Anti-inflammatory therapeutic perspectives B细 胞 调节 T细 胞功能在胰 岛 素耐受中 发挥 重要作用 通 过 直接接触促 进 促炎 T细 胞分化和促炎因子 释 放 B细 胞作 为 治 疗 T2DM潜在治 疗 靶位点 B细胞 30 Anti-inflammatory