痛性糖尿病神经病变指南

痛性糖尿病周围神经病变痛性糖尿病周围神经病变 （ PDPN） 1 神经病变的概况 n 由于诊断标准和检测方法不同报道不同 n 诊断 10年常有明显临床糖尿病神经病变的症状 n 发生率与病程及血糖的控制相关 n 神经功能检查 60-90%， 30-40%无症状，所以常不能 做到早期诊断。 n 2010EASD会议：多发糖尿病神经病变在糖尿病前 期即可出现 11.3-13%。在糖尿病人群中达 28%。 2 痛性糖尿病周围神经病变（ PDPN）是以疼痛为 主要表现的一种类型。 与炎性痛、其他痛性神经病 变发病基础不同，属于神经病理性疼痛， 以自发性 疼痛、痛觉过敏和触诱发痛为特征 ，是疼痛治疗领 域的一大难题，是临床最复杂，最难治疗的糖尿病 周围神经病变之一。 3 病因：不清 研究认为， PDN 是胰岛素抵抗、氧化应激 、线粒体功能受损、糖代谢异常、高级聚 糖化终产物、神经营养因子、蛋白激酶 C 等 多种致病因素互相作用导致神经细胞损伤 的结果。生物活性物质如神经递质、生长 因子等的变化在神经病理性疼痛的形成过 程中也起到重要作用。也有研究认为表皮 神经纤维的缺失可从一定程度上解释引起 疼痛的原因。 4 发病机制发病机制 PDPN 的病理生理学变化 从病理生理角度，糖尿病对神经系统的损伤最 早是从有髓和无髓小神经纤维开始的。小纤维是指 直径小于 5 m 的神经纤维，包括 A 有髓纤维和 C 类无髓纤维，引起相应的的疼痛和温度感觉减退。 随后是有髓大神经纤维的受损，从而引起震动感觉 的减退。 A 纤维是一种细的有髓纤维，除了在表皮 内（冷痛和可能的机械性刺激）起到伤害性感受器 的作用外，还传导冷感觉。 C 纤维是无髓纤维，它 作为躯体感觉传入纤维或者自主神经传出纤维，传 导温感觉、伤害性疼痛觉和自主神经功能。 5 小纤维神经病主要表现为感觉障碍、周围神经痛 和（或）自主神经功能障碍，疼痛等感觉症状往往比 自主神经症状常见，因此通常又被称为 “ 痛性周围神 经病 “ 6 疼痛机制 目前普遍认为是糖尿病病变神经的异常活动引 起疼痛。周围神经的损伤导致初级传入疼痛感受器 过度兴奋，从而引起中枢神经元的过度兴奋和轴突 及后跟神经节产生自发性冲动。如受损神经可自行 修复，敏感性将恢复 ; 而糖尿病是慢性疾病，损伤 持续存在，为疼痛感受器处于持续高敏状态产生连 续自发冲动提供基础。并且高血糖本身使疼痛敏感 性增加，糖尿病患者的疼痛耐受性明显低于正常人 。 7 糖尿病自主神经病变早期往往仅累及 迷走神经，但随着病情发展，交感和副 交感、有髓纤维和无髓纤维均可受累， 进而引起一系列临床症状 ; 更为严重的是 糖尿病自主神经病变会明显增加患者心 血管事件的数量。 8 临床表现 PDN常表现为肢体远端（尤其是下肢）烧灼样 、电击样、针刺样或钝性疼痛，行走痛，肌肉痉挛 ，触碰床单后引起疼痛轻微刺激就可引起重度疼痛 ，常从足趾开始，随后双侧对称性扩展，呈套袜状 分布并逐渐影响到足部和下肢多，在夜间，疲劳或 兴奋时加重，通常伴有感觉过敏，自主神经功能障 碍或情绪异常，严重影响患者的生活质量。 其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反 复的短暂性或一过性至持续性疼痛均有描述。 9 10 11 12 DPN诊断 n 糖尿病远端对称性多发性神经病变 n 糖尿病病史 n 诊断糖尿病时或之后出现的神经病变 n 临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符 n 以下 4项检查中如果任 1项异常 n 踝反射异常（或踝反射正常，膝反射异常 ) n 针刺痛觉异常 n 振动觉异常 n 压力觉异常 n 排除其他病因引起的神经病变 1313 PDPN诊断 n 疼痛症状 n 神经系统常规检查：足部痛觉、轻触觉敏 感性、压力觉、震动觉及踝反射等 n 血管检查：间歇性跛行、顾动脉杂音、足 背动脉、踝动脉 n 电生理检查 14 鉴别诊断 n 其他神经病变：维生素 B缺乏症、酗酒、甲 减尿毒症、肿瘤、腰椎间盘突出、外周缺 血性疾病。 n 二甲双胍引起维生素 B12缺乏 15 糖尿病神经病变的治疗 n 对因治疗 n 积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定 n 神经修复：甲钴胺等 n 抗氧化应激： - 硫辛酸等 n 改善微循环：前列腺素类似物（前列腺素 E1和贝前 列素钠）、西洛他唑、己酮可可碱、山莨菪碱、钙 拮抗剂和活血化瘀类中药等 n 改善代谢紊乱：醛糖还原酶抑制 n 其他：神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸 等 1616 关注血糖 n 2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经 病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总 发生率降低 2 5 % ，感觉神经功能减退的相对危险度 ( R R ) 降低 4 0 % n 即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能 n 严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫 痫发作， 还可能诱发急性疼痛性神经病变 n 寻找最佳的血糖控制速度非常必要 17 糖尿病神经病变的治疗 n 对症治疗：按顺序治疗疼痛症状 n 甲钴胺和 -硫辛酸 n 传统抗惊厥药（丙戊酸钠和卡马西平等） n 新一代抗惊厥药 (普瑞巴林和加巴喷丁等 ) n 度洛西汀 n 三环类抗忧郁药物（阿米替林、丙米嗪和新选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂西肽普兰等 ) 1818 PDPN 的治疗 目前无一种药物安全有效 一、 控制血糖 血糖控制有益于对神经 病变的改善。接近正常的血糖水平和保 持稳定的血糖可减轻其神经症状，血糖 波动会刺激神经性疼痛。 二、针对发病机制治疗 19 1、 抗氧化药物 氧化应激是导致包括糖尿病周围神经病变在内的 糖尿病慢性并发症的共同机制，代表药物 -硫辛酸 。 -硫辛酸属于强氧化剂，具有较强的抗氧化功能 。 -硫辛酸能较彻底地清除氧自由基、再生体内其 他抗氧化剂螯合金属离子，同时还可对脂类的过 氧化进行有效抑制及增加神经系统的血流量、提 高 MNCV 及 SNCV; 另外还可对蛋白质糖质化有阻 断作用及提高钠 钾 ATP 酶的生物活性，进而有 效对血管内皮产生保护效应，最终使糖尿病性神 经疼痛得以缓解和改善 20 2、营养神经药物 DPN 患者神经功能减退、细 胞死亡与神经营养因子缺乏相关，补充外源性神经 营养因子可减轻神经损害。 甲钴胺是甲基化的维生素 B12，其主要通过甲基 化反应促进细胞核酸、蛋白质和脂质的合成，特别 是促进构成轴索及髓鞘的形成和髓鞘的卵磷脂的合 成；甲钴胺还能直接进入神经细胞，刺激卵磷脂的 合成，修复髓鞘并使轴突受损区域再生，促进修复 损伤的神经组织，从而改善神经传导。 。 21 药物：抗惊厥药，抗抑郁药，阿片类物质，抗心 律失常药，大麻素类药物，醛糖还原酶抑制剂，蛋白激 酶 C 抑制剂，抗氧化剂 (一硫辛酸 )，酮糖转移酶活化 剂 (硫胺素和蒜硫胺素 )，局部外用药物 (止痛剂贴片，麻 醉剂贴片，辣椒辣素乳膏，可乐定 )和其他药物。 非药物：红外线疗法，磁场治疗，运动治疗，针 灸疗法，外部刺激 (经皮肤神经电刺激 )，脊髓刺激，生物 反馈和行为疗法，外科减压疗法，鞘内注射巴氯芬等。 22 2011美国神经病学学会，美国神经肌肉和电子诊断医美国神经病学学会，美国神经肌肉和电子诊断医 学会，美国物理医学与康复学会联合公布学会，美国物理医学与康复学会联合公布 目的 明确 DPN患者使用药物及非药物治疗在减轻疼痛 及改善躯体功能和生活质量方面的有效性。 方法 研究者系统的综述了从 1960年至 2008年 8月的相关 文献，依据美国神经病学学会有关治疗性文献的证据 等级对纳入研究的文献进行了分类分析，并提出证据 相关的推荐。 23 关于抗惊厥药的建议 （一线） (1)普瑞巴林 治疗 PDPN的疼痛有效 (A级 )。（ FDA) (2)加巴喷丁 、丙戊酸纳可考虑用于治疗 PDPN(B级 ) 。 (3)没有足够的证据支持或反对使用托吡酯治疗 PDPN(U级 )。 (4)奥卡西平，拉莫三嗪，拉克酰胺可能不应该用于 治疗 PDPN(B级 )。 24 提示 ： 丙戊酸纳用于治疗 PDN是有效的，但 它有致畸的潜在危险，育龄妇女应避免 使用。同时由于其潜在的增加体重和恶 化血糖控制的不良反应，该药物不应作 为治疗痛性糖尿病神经病变的首选。 25 关于抗抑郁药的建议 ： （一线） 阻断 5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取，阻断钠及钙通道 (1)度洛西汀 、文拉法辛和阿米替林，可用于治 疗 PDPN(B级 )。没有足够证据表明他们中的任何一 种药物优于其他几种。度洛西汀被 FDA批准使用。 (2)文拉法辛加用加巴喷丁可能有更好的效果 (C 级 )。 (3)没有足够的证据支持或反对使用地昔帕明， 丙米嗪，氟西汀或联合使用去甲替林与氟奋乃静治 疗 PDPN(U级 )。 26 关于阿片类物质的建议： 右美沙芬，硫酸吗啡，曲马多和羟考酮可考 虑用于治疗 PDPN(B级 )。 没有足够证据表明他们中的任何一种药物优 于其他几种。 27 提示： 通过近 10年的研究回顾，阿片类药物用于长期的 良性疼痛疗效确切，可导致成瘾。 曲马多和右美沙芬均有明显的不良反应：曲马多 有 18的患者，右美沙芬有 58的患者出现镇静作用 ，曲马多致 23的患者出现恶心， 21的患者出现便 秘，支气管痉挛。 阿片类药物的使用可能会导致异常的疼痛综合征 比如反跳性头痛。长期使用阿片类药物可导致耐药性 和经常性的药物剂量需求加大。 28 关于其他药物的建议： (1)辣椒辣素和硝酸异山梨酯喷雾剂可考虑用于治 疗 PDPN(B级 )。 (2)可乐定、己酮可可碱和美西律不应被用于治疗 PDPN(B级 )。 (3)5%利多卡因贴片也许应被考虑用于治疗 PDPN(C级 )。 (4)没有足够的证据支持或反对使用维生素和 -硫 辛酸治疗 PDN(U级 )。 29 提示： 辣椒辣素在治疗 PDN的临床试验中有效， 有许多患者无法耐受它的不良反应，主要是与 热水接触时或在炎热气候条件下的烧灼样疼痛 。 30 关于非药物治疗的建议： (1)经皮电刺激神经法可考虑用于治疗 PDPN(B级 ) 。 (2)电磁场治疗，低强度激光治疗和指压按摩疗法 可能不应该用于治疗 PDPN(B级 )。 (3)没有足够