晚期非小细胞肺癌egfr治疗失败后的对策

晚期非小细胞肺癌 EGFR-TKI 失败后治疗 出路在何方？ 2010-07-23 中国医学论坛报 线 EGFRTKI失败后治疗 对于 EGFR突变阳性的晚期 NSCLC患者，指南推荐 EGFR-TKI可作为其一线 治疗选择方案之一。在这类患者的一线治疗失败或出现获得性耐药后，如果体 能状态(PS)评分为 02分，则含铂方案化疗较其他治疗(包括更换另种 TKl)的 益处更大其中以铂类联合芒；他滨或紫衫类更优。二、三线 EGFRTKI失败后 治疗 晚期 NSCLC患者在一线化疗失败后，美国国立综合癌症网络(NCCN)肺癌 临床实践指南明确推荐，其二、三线治疗可选择 EGFR-TKI，而这类患者在二、 三线治疗失败后的后续治疗，NCCN 指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同 的治疗策略。 如果患者 PS评分为 02分，可给予试验性治疗或最佳支持治疗。如果患 者 PS评分为 34分，则仅给予最佳支持治疗。鉴于指南的推荐，对于这部分 EGFR-TKI失败或耐药比例最大的患者群，其后续治疗也是目前探索最为活跃和 研究的目标研究人群。二线 TKI治疗失败者 对于二线 EGFR-TKI治疗失败、PS 评分为 02分的晚期 NSCLC患者，依据 其一线化疗方案的疗效和毒副作用，可考虑三线治疗给予多西他赛、培美曲塞 或含铂双药的化学治疗。但遗憾的是，目前在这个领域仅有小样本单中心的 期临床或回顾性分析资料。今后，我们期待出现更可信的临床试验数据以证明 此种情况下何种治疗选择是最佳的。三线 TKI治疗失败者目前现状 与二线 EGFR-TKI治疗失败的晚期 NSCLC患者相比，三线 TKI治疗失败的患 者已经过多重治疗，历经数次病情进展，PS 评分下降，不仅病情复杂，患者个 体之间的治疗意愿相差电较大，并且患者接受的既往治疗多样，导致后续可供 其选择的药物和技术面临山穷水尽的尴尬困境。可见，上述诸多影响因素和不 利条件给此类患者后续治疗的标准化和规范化带来了更多的挑战和不确定性。 反之，这种复杂的情况也给了我们更多思考、尝试和实践的机会。 近年来，涉及表皮生长因子 受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制 剂(TKI，吉非替尼和厄洛替尼)治 疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的各类研究层见叠出，证据亦越来 越多、各种指南推荐的 TKI治疗范 围涵盖了晚期 NSCLC的二、三线治疗，一线治疗甚至维持治疗，由此推 断极大比例的晚期 NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必然会接受 EGFR-TK台疗但是，无论近期疗效如何，最终患者都会不可避免地出现对 TKI 的耐药或 TKI失败，那么，后续治疗该如何进行?迄今为止，这方面仍无高级别、 可信的临床研究证据支持 但面对越来越多 TKI失败后仍需治疗或仍有强烈治疗意愿的患者，虽无指 南推荐，医者并不可心安理得、袖手旁观 通过几年来的探索和实践，已有不少文献发表，虽然证据级别不高，但经 验可贵，值得借鉴 目前对此类患者治疗的思路及脉络已逐渐清晰，归纳梳理后的治疗可分以 下几种情况，现分别介绍，一种 TKI失败后，更换另一种 TKI 关于一种 TKI失败后更换另一种 TKI的研究颇多，但几乎均为回顾性分析， 且绝大部分是吉非替尼失败后换用厄洛替尼。虽然结果各有异同，但结合文献 中相似结论和共同观点可见，吉非替尼失败后厄洛替尼并不作为一种积极或推 荐的选择，但部分患者接受厄洛替尼治疗仍可获益，总有效率(ORR)约为 10，疾病稳定(SD)率为 20，疾病进展(PD)率为 70。有利因素包括腺癌， 从未吸烟，既往吉非替尼疗效为 SD或部分缓解(PR)以上且病情稳定超过 6个月， 或吉非替尼失败后停药时间超过 3个月。分子生物学指标的影响包括，EGFR 出 现二次突变 T790M则预示着厄洛替尼也耐药，C-MET 基因扩增与疗效的相关性 还须开展更多的深入研究，如确实 T790M和(或)C-MET 扩增导致吉非替尼耐药， 则应考虑不可逆的 TKI、ALK 或 Src抑制剂治疗。多靶点 TKI治疗目前已上市或 未上市的多靶点 TKI治疗晚期 NSCLC仍处于临床试验阶段或仅有期试验结果。 索拉非尼、范德他尼三、四线治疗晚期 NSCLC的研究均是与安慰剂对照，结果 TKI的无进展生存(PFS)期延长。舒尼替尼(索坦)的基础研究和几项小型期临 床试验显示，其对多重治疗失败 NSCLC亦有一定疗效。一项开放、单组、多中 心期试验，对 63例患者给予舒尼替尼二线以上治疗，其中 33既往接受过 EGFR抑制剂治疗，63 例可评价疗效。结果显示，ORR 为 111，SD8 周者 占 429，PD 率为 222，PFS 期为 12周，1 年生存率为 202，总生存 (OS)期为 239 周。最常见不良反应为疲劳、厌食、恶心、腹泻及口腔炎，大 部分不良反应为 12级。我们的尝试 我们中心从 2008年 12月至 2010年 3月，共观察了 18例晚期 NSCLC患者 经多重化疗和 EGFR-TKI治疗失败后接受舒尼替尼治疗的疗效和安全性2010 年 美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，摘要号为 44588)。舒尼替尼剂量和用法：25 50mg/天，口服，连用 4周，停用 2周。每个周期评价安全性和疗效。18 例患 者均可评价舒尼替尼治疗的疗效和不良反应。男性和女性均为 9例；患者年龄 为 3869岁(中位 58岁)；腺癌 17例，细支气管肺泡癌(BAC)1 例；期 18例； 接受舒尼替尼治疗周期为 18个。 近期疗效评价显示，没有完全缓解(CR)病例，PR 者为 3例(167)，疗 效持续时间为 514个月，SD 时间)4 周8 周者为 4例(222)，未经疗 效确认，SD8 周者为 6例(333)，PD 者为 5例(278)，疾病进展时间 (TYP)为 2个月(114 月)。这 18例患者的既往 EGFR-TKI疗效：PR+SD 者为 15 例(833)，PD 者为 3例(167)。这 3例进展者均是接受厄洛替尼 4周后 进展，其中 2例为后续舒尼替尼治疗 4周后明确进展，另 1例在舒尼替尼治疗 4周时缓慢进展，中断舒尼替尼治疗。 常见的不良反应包括疲劳(538)、皮肤色素异常(385)、恶心和厌 食(308)、高血压(308)等，多为 I度；-IV 度不良反应包括味觉 障碍、高血压、出血、血小板减少、原放疗部位皮肤破溃，各发生 1例。无严 重的实验室指标异常。 本组观察的 18例患者均是既往至少两次化疗失败和一次 EGFR-TKI冶疗过 的患者，舒尼替尼治疗时机均是4 线(4 线8 线)的极难冶 NSCLC患者。常规 下这类患者均已放弃专科治疗，或仅给予对症治疗，中位生存期非常有限。尽 管如此，在本组 18例接受舒尼替尼治疗的患者中，3 例出现 PR，且缓解时间为 514个月。这 3例患者分别是 5、6、8 线接受舒尼替尼治疗，对于如此晚期、 多重冶疗已失败的患者来说实属不易。因此，本组结果提示，对于多种十七疗 和 EGFR-TKI治疗失败的晚期 MSCLC患者，舒尼替尼也可作为一种治疗选择。但 是，今后如何筛选和预测舒尼替尼治疗获益的患者，舒尼替尼治疗中国晚期 NSCLC的适合用药剂量、用法和应用时机，与其他治疗的联合，以及治疗的安 全性等问题，还须进行更多深入的临床观察。 总之，面对越来越多 EGF