恶性肿瘤骨转移ppt课件

恶性肿瘤骨转移临床 诊治新进展 1 内容 综述 骨转移的发生机理与分类 骨转移的诊断 骨转移的治疗 骨标记物的临床价 2 概述 n 全世界每年约有 400万癌痛病人，其中 约 40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性 肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、 前列腺癌或肺癌的病人尸检时 85%发现 骨转移 n 骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转 移的第三好发器官 3 一、综述 骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚 期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺 癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率 高达 15 70，其中骨转移患者 1年 内病理骨折发生率为 22 52%。 骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍 、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生 活质量。 4 不同类型肿瘤骨转移部位分布 原发肿 瘤类型 骨转移部位分布 % 颅骨 脊椎 肋骨 骨盆 四肢 乳腺癌 28 60 59 38 32 肺癌 16 43 65 25 27 前列腺 14 60 50 57 38 宫颈癌 26 26 22 43 43 膀胱癌 13 47 53 47 7 直肠癌 21 36 29 43 43引自： Mundy GR.Bone remodelind and its disorfers.Second edition.1999 5 6 晚期肿瘤骨转移的发生率和预后 全球 5年内骨转移患 者数 （ 千人） 1 骨转移的发生率 2 中位生存 (月 )2-4 多发性骨髓瘤 144 70-95 6-54 肾癌 480 20-25 12 黑色素瘤 533 14-45 6 膀胱癌 1000 40 6-9 甲状腺癌 475 60 48 肺癌 1394 30-40 6-7 乳腺癌 3860 65-75 19-25 前列腺癌 1555 65-75 12-53溶骨型骨转移更多溶骨型骨转移更多 成骨型骨转移更多成骨型骨转移更多 REFERENCE1-4 1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382. 6 骨转移发病情况以及常见肿瘤类型 ： 肿 瘤 类 型 骨 转 移 发 生率 中位生存 时间 (月 ) 多 发 性骨髓瘤 70%95% 654 肾 癌 20%25% 6 黑色素瘤 14%45% 6 甲状腺癌 60% 48 肺癌 30%40% 6 乳腺癌 65%75% 19-25 前列腺癌 65%75% 12-53 7 概述：骨转移的影响 恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量 骨疼痛 骨损伤 骨相关事件 8 骨相关事件 skeletal-related events (SRE) 严重影响生活质量 骨痛的重新出现或加剧 50%90% 病理性骨折椎体压缩、变形 10%40% 脊髓压迫 (SCC) 2h 34周； n 唑来膦酸 4 mg iv 15min， 3-4周 n 伊班膦酸 6mg iv， 3-4周 49 骨转移治疗： 双膦酸盐 n 双膦酸盐的用药时间 开始用药时间：确诊为骨转移即开始应 用 持续用药时间：建议持续用药 6个月以上 停药指针：出现不能耐受的不良反应 50 骨转移治疗： 双膦酸盐的不良反应 流感样症状 （如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛） 胃肠道反应 （如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病） 低磷血症 （无明显临床症状） 肾功能不良 （监测肾功能） 下颌骨坏死 （保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗） 51 骨转移瘤的治疗 内科治疗 双膦酸盐 原理 l 吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着 l 被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成 ， 致破骨细胞功能下降 l 抑制成骨细胞介导的细胞因子如 IL-6、 TNF的产生，组 织破骨细胞的修复 l 诱导破骨细胞凋亡 作用 l 以及 可预防和治疗骨破坏病变 l 可预防高钙血症 l 可缓解疼痛 但对于改善生存率没有贡献 52 双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段 Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593. 间接抗肿瘤 直接抗肿瘤 血管内渗血管形成主要肿瘤 转移 粘附 21(21):4042-57 54 双膦酸盐减少 SREs发生风险 非脊柱骨折危险减少非脊柱骨折危险减少 35%n骨转移部位的手术需要骨转移部位的手术需要 无明显减少无明显减少 脊柱骨折危险减少脊柱骨折危险减少 31% 放疗需要减少放疗需要减少 33% n脊髓压迫风险脊髓压迫风险 无明显减少无明显减少 n高钙血症风险减少高钙血症风险减少 46% 荟萃分析荟萃分析 55 口服口服 口服口服 静脉滴注静脉滴注 静脉滴注静脉滴注 静脉滴注静脉滴注 帕米膦酸钠：帕米膦酸钠： 除脊髓压迫外，对所有除脊髓压迫外，对所有 SRE 均有显著疗效均有显著疗效 唑来膦酸：唑来膦酸： 与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短，与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短， 外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义 依班膦酸钠：依班膦酸钠： 在脊柱骨折、放疗需要上在脊柱骨折、放疗需要上 均显示出明显疗效均显示出明显疗效 氯膦酸钠氯膦酸钠 ： 对照研究较少，仅显示减少对照研究较少，仅显示减少 骨折的益处；骨折的益处； 伊班膦酸钠：伊班膦酸钠： 显示出较好控制和延缓显示出较好控制和延缓 SRE的作用的作用 不同双膦酸盐对 SREs的作用 56 恶性肿瘤骨转移治疗 双膦酸盐类药物治疗的演变 保持骨密度 预防骨转移 双膦酸盐研究进展 57 双膦酸盐副反应 58 双 膦 酸 盐 不含氮 固令 含氮 第二、三代双 膦 酸 盐 Oral Oral IV 食道炎 1 0 + 0 腹泻 2 + 0 0 急性毒性 0 + + 葡萄膜炎 /虹膜炎 3,4 0 + + 肾 功能 损 害 5 0 0 + 颌 骨坏死 6,7 0 + + 1. DeGroen et al, 1996. 2. Powles et al 2001 3. Fraunfelter and Fraunfelder, 2003. 4. Scrip report. April, 2004. 5. Markowitz et al, 2003. 6. Ruggiero et al, 2004. 7. Durie et al ASH 2004 毒性 59 III、双膦酸盐治疗 高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移 患者常见的并发症，这些并发症将严重影响 患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩 短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者 的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细 胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重 吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的 聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨 基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的 发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手 段。 60 双膦酸盐分类 n 第一代药物以氯屈膦酸盐为代表。 n 第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸 收的作用强于第一代药物。 n 第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含 环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二 代有了进一步提高。 n 目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者 骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来 磷酸为 41，帕米磷酸二钠为 23，依班磷酸为 18，氯屈 膦酸盐为 8 31。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降 低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为 41，前列腺癌为 36、肺癌为 32，肾癌为 58，其他实体瘤为 31%。 新近 完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二 钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑 来磷酸、帕米磷酸二钠分别为 37%、 22，前者优于患者。 在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。 n 在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别 是颌面部下颌骨骨髓炎问题。 61 放射治疗 （体外照射，放射性核素治疗 ） 62 骨转移瘤的治疗 原理 抑制或杀死肿瘤细胞 使胶原蛋白合成增加 血管纤维机制大量产生 成骨细胞活性增加而形成新骨 作用 l放射治疗疼痛缓解率 85% 疼痛完全消失 约 50% 50%以上疼痛在治疗开始后 1-2周内出现缓解 90%疼痛缓解在 3个月之内 若 6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已 非常小 放射治疗 外照射 63 体外照射 体外照射体外照射 适应症适应症 常用的剂量常用的剂量 及分割方法及分割方法 局部或区域放疗，骨转移放射治疗局部或区域放疗，骨转移放射治疗 的常规放疗方法的常规放疗方法 （ 1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，）用于有骨疼痛症状的骨转移灶， 缓解疼痛及恢复功能缓解疼痛及恢复功能 （ 2）选择性地用于负重部位骨转移）选择性地用于负重部位骨转移 的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）的预防性放疗（如脊柱或股骨转移） 300cGy/次，共次，共 10次次 400cGy/次，共次，共 5次次 800cGy/次，共次，共 1次次 Click to edit text styles 64 争议： ? 1.骨转移瘤姑息性放疗的骨转移瘤姑息性放疗的 分割方式分割方式 2.复发骨转移瘤再次放疗 复发骨转移瘤再次放疗 时机未定时机未定 3.放疗联合其他治疗手段放疗联合其他治疗手段 4.球囊扩张椎体后凸成形术球囊扩张椎体后凸成形术 或椎体成形术或椎体成形术 单次大剂量放射治疗和多次分割高剂单次大剂量放射治疗和多次分割高剂 量放疗的再次放疗率分别为量放疗的再次放疗率分别为 11%42% 和和 024%; 再次治疗的标准尚无临床试验数据支再次治疗的标准尚无临床试验数据支 持持 目前尚无前瞻性研究证实其可替代目前尚无前瞻性研究证实其可替代 外照射放疗治疗伴疼痛症状的骨转移瘤外照射放疗治疗伴疼痛症状的骨转移瘤 该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何 RTOG97-14:非椎体骨转移瘤非椎体骨转移瘤 单次大剂量放疗或更优单次大剂量放疗或更优 ; 对伴疼痛症状的骨转移瘤者行单次对伴疼痛症状的骨转移瘤者行单次 8 Gy 大剂量放疗尚未发现有长期毒副反应大剂量放疗尚未发现有长期毒副反应 椎体转移导致压缩性骨折行外科治疗后，椎体转移导致压缩性骨折行外科治疗后， 目前的资料尚不能确定术后最佳的放疗剂量，目前的资料尚不能确定术后最佳的放疗剂量， 文献报道最多的分割方式为文献报道最多的分割方式为 30 Gy/10 f。 术后外照射放疗不推荐单次大剂量的照射方式。术后外照射放疗不推荐单次大剂量的照射方式。 65 结论 1 结论 2 外照射放疗是目前治疗伴疼痛症状骨外照射放疗是目前治疗伴疼痛症状骨 转移瘤的主要手段转移瘤的主要手段 双膦酸盐联合外照射放疗，双膦酸盐联合外照射放疗， 对骨转移瘤的局部止痛效果更好对骨转移瘤的局部止痛效果更好 66 放射性药物治疗 适应症适应症 常用的放射性常用的放射性 药物药物 疗效疗效 问题问题 多用于治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤多用于治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤 89SrCl2和和 153Sm 止痛起效时间为止痛起效时间为 23周，部分缓解率为周，部分缓解率为 55%95% ， 完全缓解率为完全缓解率为 5%20% ，平均止痛时间为，平均止痛时间为 36个月。个月。 10%40% 的患者出现一过性的疼痛加剧和骨髓抑制，的患者出现一过性的疼痛加剧和骨髓抑制， 一般注射药物一般注射药物 812周后可恢复。周后可恢复。 尚未被充分使用；尚未被充分使用； 尚缺乏更多的针对局限性骨转移瘤预防性应用尚缺乏更多的针对局限性骨转移瘤预防性应用 放射性药物的前瞻性研究；放射性药物的前瞻性研究； 放射性药物联合其他药物（如双膦酸盐）及化放射性药物联合其他药物（如双膦酸盐）及化 疗药物治疗骨转移瘤的研究也不足。疗药物治疗骨转移瘤的研究也不足。 Click to edit text styles 67 骨转移治疗：放射治疗 骨转移放射治疗的作用： 缓解骨疼痛 减少病理性骨折的危险 减轻照射区病灶进展 参考文献： Ben-Josef E, Shamsa F, Youssef E, Porter AT. External beam radiotherapy for painful osseous metastases: pooled data response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45:715-719 JS Wu, R Wong, M Johnston et al Radiotherapy fractionation for the palliation of uncomplicated painful bone metastases practice guideline report 13-2, report Date: March 14, 2003. Cancer Care Ontario & the Ontario Ministry of Health and Long-term Care. www.cancercare.on.ca 68 IV、其他治疗 n 放射治疗 通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨 疼痛，减少病理性骨折的危险。 放射治疗的主要适应症为有症状的骨转移 灶、负重部位的骨转移灶。 骨转移的体外照射方案包括 40GY/20F、 30Gy/10F、 20Gy/5F、 800cGy/单次。这 几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受 性无明显差异。 69 骨转移治疗：放射治疗 70 骨转移治疗： 体外放射治疗 局部体外照射 有症状的骨转移，选择性用于负重部位 骨转移的预防性放疗 可选择照射方案 n300cGy/次，共 10次 n400cGy/次，共 5次 n800cGy/次，单次照射 n （推荐级别 A， 证据类型 I， 共识推荐） 71 特点：放射性核素聚集于转移病灶区 止痛显效及持续时间类似体外照射 优点：缓解广泛性骨转移疼痛 出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低 缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（ 12周） 禁忌用于硬脑脊膜外的病变 10%治疗初期短暂疼痛加重 骨转移治疗： 放射性核素治疗 证据类型： II， 推荐级别： C， 共识推荐 72 放射性核素治疗骨转移 4项随机对照研究的系统分析 结果及评价： 病例数不多 (共 325例 )，而且观察时间较短。 放射性核素缓解疼痛持续时间 16个月 白细胞减少和血小板减少是不良反应 Roqu et al, Cochrane Review 2004 骨转移治疗： 放射性核素治疗 73 Meta分析： 20项体外照射 43种分次方式， 8项放射 性核素试验。 结果： （ 1）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异， 不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似 （ 2）体外照射与放射性核素止痛效果相似 放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶 McQuay et al， The Cochrane Library, Issue 2, 2005. 骨转移治疗： 放射治疗 74 手术治疗 75 IV、其他治疗 n 外科手术 包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和 受压神经松解术。 固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折 或脊髓压迫，预期生存时间 4周的乳腺 癌骨转移患者。 预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨 转移灶直径 2.5cm，或股骨颈骨转移， 或骨皮质破坏 50%，预期生存时间 4 周的乳腺癌骨转移患者 。 76 骨转移治疗：手术治疗 n 外科手术治疗 骨损伤固定术、置换术和神经松解术 手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫， 预期生存时间 3月的骨转移患者 预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶 直径 2.5cm， 或股骨颈骨转移，或骨皮质破 坏 50%，预期生存 3月的骨转移患者 77 骨转移治疗：手术治疗适应证 负重长管状骨内固定的适 应证 n 即将发生骨折 n 已发生骨折 n 病变直径 2.5 cm n 病变 50% 皮质 n 完全溶骨 n 负重下疼痛 n 放疗后疼痛 78 骨转移治疗：手术治疗适应证 脊柱转移癌 神经功能受损 脊柱不稳定 即将发生骨折 疼痛 79 骨转移治疗：手术治疗 n 骨转移外科治疗必须与其他治疗相 结合 n 骨转移癌外科治疗综合评估有利于 正确决策 80 骨转移瘤的治疗 目的 缓解疼痛 脊髓减压 保存和恢复神经功能 重建脊柱稳定性 提高生存质量 总体适应症 l 病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期 10W l 脏器功能尚可耐受手术者 l 脊柱转移灶引发神经症状 3 个月 l 肿瘤复发早已根治或广泛切除； ECT仅发现单 个转移灶 ，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。 81 手术方式 n 微创手术 n 经皮椎体成形 PVP n 胸腔镜手术 n 病灶清除植骨术 n 人工假体置换术 n 内固定手术 82 骨转移瘤的治疗 适应证适应证 l肢体骨病理性骨折肢体骨病理性骨折 lX线显示线显示 50骨皮质被破坏骨皮质被破坏 l股骨转子部位骨缺损超过股骨转子部位骨缺损超过 2.5cm l放疗后仍有应力性持续性疼痛，且估计放疗后仍有应力性持续性疼痛，且估计 患者生存期可超过患者生存期可超过 8周者周者 肢体骨转移瘤肢体骨转移瘤 83 骨转移瘤的治疗 适应证适应证 l骨盆是骨转移瘤的好发部位，大多数可骨盆是骨转移瘤的好发部位，大多数可 采用非手术方法治疗采用非手术方法治疗 l当转移瘤累及到髋臼和骶髂关节，影响当转移瘤累及到髋臼和骶髂关节，影响 患者行走时，则需手术治疗患者行走时，则需手术治疗 l因骨盆手术时间长，出血多，危险性因骨盆手术时间长，出血多，危险性 大，只有预计患者能存活大，只有预计患者能存活 4个月以上，才个月以上，才 考虑手术考虑手术 l对于髋内侧壁缺损，先用骨水泥金属网对于髋内侧壁缺损，先用骨水泥金属网 填充缺损区，然后再安装髋臼假体填充缺损区，然后再安装髋臼假体 l髋臼顶和内侧壁完好，髋臼下及前后方髋臼顶和内侧壁完好，髋臼下及前后方 破坏缺损的患者，可采用全髋关节置换破坏缺损的患者，可采用全髋关节置换 术治疗术治疗 骨盆转移瘤骨盆转移瘤 84 骨转移瘤的治疗 适应证适应证 l 脊柱不稳：脊柱不稳： X线显示椎体有压缩性骨折或中后柱有骨线显示椎体有压缩性骨折或中后柱有骨 质破坏；质破坏； CT示骨小梁严重破坏，有压缩示骨小梁严重破坏，有压缩 性骨折倾向性骨折倾向 l 站站 立和活动时疼痛加重，而不能行走者立和活动时疼痛加重，而不能行走者 l 疼痛经放疗后不能缓解者，或放疗、化疗后复发或继疼痛经放疗后不能缓解者，或放疗、化疗后复发或继 续加重者续加重者 l 进行性脊髓或神经功能受损者进行性脊髓或神经功能受损者 l 原发肿瘤不明或组织病理诊断不明，在冰冻活检的同原发肿瘤不明或组织病理诊断不明，在冰冻活检的同 时施行手术，生存期可超过时施行手术，生存期可超过 6个月者个月者 脊柱转移瘤脊柱转移瘤 85 骨转移瘤的治疗 经皮椎体成形术经皮椎体成形术 微创治疗技术微创治疗技术 ： 影像学引导行骨穿刺，然影像学引导行骨穿刺，然 后将骨水泥注入骨转移病灶，可止痛、稳定后将骨水泥注入骨转移病灶，可止痛、稳定 骨折、抑制肿瘤骨折、抑制肿瘤 l适应症：适应症： 特别适合溶骨性肿瘤、骨髓瘤等特别适合溶骨性肿瘤、骨髓瘤等 l禁忌症：禁忌症： 病理性骨折片后移、椎管狭窄超病理性骨折片后移、椎管狭窄超 过过 20%，成骨性恶性肿瘤，肿瘤突入椎管内，成骨性恶性肿瘤，肿瘤突入椎管内 ，广泛椎体、椎弓破坏，尤其是椎体后缘骨，广泛椎体、椎弓破坏，尤其是椎体后缘骨 皮质破坏（注射骨水泥容易外渗，侵犯既遂皮质破坏（注射骨水泥容易外渗，侵犯既遂 和神经根）和神经根） 86 骨转移瘤的其他治疗方法 超声治疗超声治疗 l 高强度聚焦超声 (HIFU)：穿透病变骨，准确定位 在其内形成高能量焦点通过高温、空化效应达 到治疗肿瘤的目的 l HIFU适用于局限性的转移性骨肿瘤。 l 若有病理性骨折、转移灶靠近重要神经血管或距 皮肤 0.5cm及瘤骨周围软组织巨大，则不可或应 慎重选择 87 骨转移瘤的其他治疗方法 微创介入微创介入 治疗