恶性肿瘤实验诊断学ppt课件

恶性肿瘤实验诊断学 2013级专业硕士理论 课 临床检验理论与应用 1 学习目标 学位必修课程，授予学分。 学习肿瘤的研究方法。 2 学习方法 获得学分 参与网络旁修，完成网络作业 学习研究方法 听讲座，参与网上讨论、交流 3 对肿瘤的认识 什么是肿瘤？ 为什么研究肿瘤？ 如何研究肿瘤？ 肿瘤标志物？ 4 什么是肿瘤？ 肿瘤（ Tumor） 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织 的某一个细胞在基因水平上失去对其生长 的正常调控，导致其 克隆性异常增生 而形 成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和 恶性两大类。 5 为什么研究肿瘤？为什么研究肿瘤？ 6 7 8 9 研究趋势和方向 免疫监视功能？ 疫苗接种？ 10 MMR调控网络 动态调控子网 静态调控子网 功能模块 表达模块hMSH2 hMSH6 hMSH3 hMLH1 hPMS2 MYC TP53 KRAS KRT19 11 肿瘤筛查 早期诊断？ Screening Screening refers to the use of simple tests across a healthy population in order to identify individuals who have disease, but do not yet have symptoms. Examples include breast cancer screening using mammography and cervical cancer screening using cytology screening methods, including Pap smears. Screening programmes should be undertaken only when their effectiveness has been demonstrated, when resources (personnel, equipment, etc.) are sufficient to cover nearly all of the target group, when facilities exist for confirming diagnoses and for treatment and follow-up of those with abnormal results, and when prevalence of the disease is high enough to justify the effort and costs of screening. 钼靶 细胞学 12 肿瘤筛查 早期诊断？ Screening for colorectal cancer Evidence to suggest that sigmoidoscopy may be effective for colorectal cancer screening, with benefits lasting for up to ten years, has come from two case- controlled studies (Selby et al., 1992; Newcomb et al., 1992). As such studies cannot eliminate the effect of selection bias, however, this benefit may have been overestimated. Trials are now under way to evaluate flexible sigmoidoscopy and colonoscopy for screening. Several trials have evaluated the effect of the faecal occult blood test (FOBT). 13 肿瘤诊断流程 症状 +体征 影像学 实验诊断学 14 15 肿瘤诊断 金标准 病理学 细胞形态学 16 肿瘤标志物检查 是以细胞形态学为基础 大样本筛查 统计推断 询证分析 17 什么是肿瘤标志物？ 肿瘤标志物概念： 肿瘤标志物 (tumor markers ， TM)亦称为 肿瘤标志，是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基 因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异 常表达所产生的抗原和生物活性物质。 肿瘤标志物可存在于肿瘤细胞表面、胞浆 、细胞核内或细胞外的体液中，能够反映肿瘤 存在和生长并能区分肿瘤和非肿瘤的生化物质 。 18 检测肿瘤标志物的意义 检测肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿 瘤的性质，还可以了解肿瘤的组织发生、 细胞 分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断 、分类、预后判断以及治疗指导。 19 本章主要学习内容和要求本章主要学习内容和要求 主要学习内容主要学习内容 要求要求 基本概念基本概念 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类 常用的肿瘤标志物常用的肿瘤标志物 掌握掌握 第六章 恶性肿瘤的实验诊断进展 常见肿瘤的实验诊断 熟悉熟悉 了解了解肿瘤标志的发展概况肿瘤标志的发展概况 肿瘤的分子诊断肿瘤的分子诊断 20 第一节 肿瘤标志的发展概况 一、肿瘤标志的发展史 肿瘤标志的发展主要分为五个阶段 ,我国肿瘤标志发 展的起步相对较晚，为了促进我国肿瘤标志研究和应用 的发展， 20世纪 80年代末，国内从事肿瘤标志研究和应 用的科技工作者积极开展这一领域的科研工作。 经过国内从事肿瘤标志研究、开发、应用的科学工 作者的不懈努力，国内肿瘤标志的研究和应用方面取得 了巨大进步。 21 二、肿瘤标志物概念 肿瘤标志物 (tumor markers ， TM)亦称为肿瘤标志 ，是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其 他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物 活性物质。肿瘤标志物可存在于肿瘤细胞表面、胞浆、 细胞核内或细胞外的体液中，能够反映肿瘤存在和生长 并能区分肿瘤和非肿瘤的生化物质。 检测肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿瘤的性质 ，还可以了解肿瘤的组织发生、 细胞 分化、细胞功能， 以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。 22 三、肿瘤标志物分类 （一）一般分类 肿瘤标志物的一般分类分为 细胞标志 和 体液标志 ,这 种将肿瘤标志简单分为细胞和体液标志不够全面，目前 也不是常用的分类方法。 （二）肿瘤抗原与肿瘤标志的分类 目前用免疫生物学分析方法，从体液或细胞组织中 鉴定出各种肿瘤标志，目前临床上应用的多为这类标志 ，通常分为免疫细胞检测的人类肿瘤抗原、抗体检测的 肿瘤相关抗原和用重组 cDNA表达克隆技术检测的人类肿 瘤抗原。 23 24 四、肿瘤标志生物学意义 基于单克隆抗体技术的快速发展，通过用抗体筛选 肿瘤 cDNA表达文库、酵母双杂交、免疫共沉淀、双向电 泳、质谱技术等方法，陆续发现了一批有癌症诊断价值 的标志物。 1.可用来限止、追踪、控制肿瘤细胞生长。 2.有助于更深入地研究肿瘤生长、分化和发生的机制。 3.一些肿瘤标志与人胚胎组织和细胞发生和生长有关。 25 五、肿瘤标志物测定的评估标准 从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，以放射 免疫测定法、酶联免疫测定法、化学发光免疫测定发为 主。 每种方法都有自己的精密度和重复性，可是从临床 免疫测定的全国室间质量评价结果来看，肿瘤标志定量 测定表现出 较大的离散度 ，这使得试剂和仪器的标准化 问题成为了一个很重要的方面。 试剂和仪器的 标准化 对保证肿瘤标志临床免疫测定 的准确性是必不可少的。 26 六、肿瘤标志物测定方法 1免疫学技术 将免疫学抗原抗体反应的特异性和标记物的敏感性 相结合，主要包括酶联免疫分析技术（ ELASA）、放射 免疫测定（ RIA）等。已广泛应用于临床检测肿瘤标志 物。 2免疫组化技术 将免疫化学技术、组织病理学技术和分子生物学技 术结合在一起的新兴检测技术，可从形态学上阐明细胞 分化、增殖和功能变化的情况，对判断肿瘤组织类型及 评估预后有重要价值。 27 3流式细胞术 可用于分析肿瘤细胞的免疫表型、测定 DNA含量及分 析细胞周期、分析细胞功能等。但价格昂贵，难以全面 推广。 4基因诊断技术 利用 DNA重组技术，通过分析基因的结构以及功能的 改变来对相关疾病进行诊断和研究。可通过 PCR法、基 因芯片技术等检测肿瘤基因，灵敏度较高。目前正由实 验室研究向临床应用发展 。 28 第二节 肿瘤标志物的临床检测项目 一、胚胎抗原类肿瘤标志物 胚胎抗原类物质是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生 的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存 极微量。在癌肿患者中这些胚胎抗原重新出现。在 20世 纪 60年代发现的 AFP和 CEA至今仍是常用的胚胎抗原类肿 瘤标志物。 29 1甲胎蛋白（ -fetoprotein ， AFP） AFP是一种胚原蛋白，它是胎儿发育早期主要由胚胎 卵黄囊和肝细胞合成的一种糖蛋白（ - 球蛋白 )，在人 出生两年后基本处于关闭状态。在原发性肝癌早期阶段 就有所升高，故被当作诊断肝癌的金标准。 在排除活动性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠等情况下 ，若 AFP定量 500(或 400)g/L 持续 4周，或 200g/L 持续 8周，而谷丙转氨酶（ SGPT）正常结合临 床表现则可诊断原发性肝癌。 30 2癌胚抗原（ carcino-embryonic antigen， CEA） CEA是一种糖蛋白，在结肠癌、直肠癌、肺癌、胰 腺癌病人的血清、血浆及各种体液中，都可检测出 CEA 的增高，但它是结直肠癌的首选肿瘤标志物。 然而吸烟、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病病人血 清中 CEA也会升高，故不是恶性肿瘤的特异性标志。 CEA 测定有助于辅助诊断、判断预后和疗效检测，但其 假阳 性和假阴性都较高 。 31 二、糖类抗原肿瘤标志物 正常细胞表面存在大量糖蛋白，但当细胞恶变后， 糖基化酶被激活，细胞表面的糖蛋白也发生变异，成为 一种肿瘤标志物，根据其化学组分被称为糖类抗原肿瘤 标志物。 1高分子粘蛋白类肿瘤标志物： CA125 、 CA15-3 、 CA549 、 CA27-29 、 DU-PAN-2等 ，主要由哺乳动物上皮细胞分泌。是 乳腺癌 的重要生物 学指标。 2血型抗原肿瘤标志物： CA19-9、 CA19-5 、 CA50、 CA72-4 、 CA242 等，此 类抗原标志物的命名没有规律，常用检测方法是单克隆 抗体法，是唾液酸岩藻糖的衍生物，常为 消化道肿瘤 的 标志 。 32 三、酶类肿瘤标志物 酶及同工酶是最早出现和使用的肿瘤标志物之一。 酶类标志物有如下特点： 1.特异性不高 ； 2.肿瘤的发生、发展涉及全身 多种酶类 ； 3.同功酶的分析的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特 异性； 4.酶类标志物的敏感性较高，但其特异性较低 5.酶的活性测定受多种因素影响和干扰， 稳定性较差 。 33 1.前列腺特异性抗原（ PSA） PSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的单链糖蛋白， 具有糜蛋白酶活性，在血清中主要有两种存在形式：一 种是游离型的 PSA（ F-PSA），另一种是与 1- 抗糜蛋白 酶（ ACT）结合的 PSA（ PSA-ACT）。 PSA作为 前列腺癌 的特异性标志物，对前腺癌的诊 断特异性达 90 97。被认为是最有价值的前列癌的 肿瘤标志物，被广泛应用于前列腺癌的筛选、诊断及治 疗后的监测。 34 2前列腺特异性酸性磷酸酶（ PAP） PAP是前列腺分泌的一种含两条肽链的糖蛋白酶，测 定前列腺癌的 特异性比 PSA高 ，但 灵敏度较低 ， PAP和 PSA联合使用 可提高诊断的阳性率。 1987年，美国国立癌症研究所（ NCI）协调会议认为 ， PAP有助于鉴定有转移的病人，而对非转移的效果远 不及前列腺特异性抗原。 35 3神经元特异性稀醇化酶（ NSE） 神经元特异性烯醇化酶（ NSE）是神经母细胞瘤的肿 瘤标志物，由于 SCLC是最常表现由神经内分泌性质的肿 瘤，目前 NSE也是 SCLC最敏感最特异的肿瘤标志物。 NSE作为 神经母细胞瘤 的标志物，对该病的早期诊断 具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中 NSE水平也有一定升高，治疗后血清 NSE水平降至正常。 血清 NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重 要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义 。 36 小细胞肺癌 (SCLC) 患者血清 NSE检出的阳性率可高 达 65% 100%，目前已公认为 NSE可作为 SCLC高特异性、 高灵敏性的肿瘤标志物，有报道； NSE水平与 SCLC转移 程度相关；但与转移的部位无关； NSE水平与其对治疗 的反应性之间也有一个良好的相关性。 37 4碱性磷酸酶（ Alkaline Phosphatase,ALP） 碱性磷酸酶异常见于原发和继发性 肝癌、胆道癌 ， 在 白血病、前列腺癌、淋巴瘤 中 ALP也会有所升高。 ALP及其同功能酶 结合 ，可提高诊断的特异性和敏感 性。 动态 的观测 ALP及其同工酶的变化可以有助于判断预 后。 另外，在 精原细胞瘤 中，胎盘碱性磷酸酶阳性率在 初次诊断者中为 3%，在发生转移者中为 75%。一期精原 细胞瘤病人偶尔可有 PLAP增高，而 AFP结果正常时，则 可提示为精原细胞瘤。 38 四、激素类肿瘤标志物 激素是一类由特异的内分泌腺体或散在体内的分泌 细胞所产生的生物活性物质，当此类细胞发生癌变时， 就会使所分泌的激素量发生异常，此为 正位激素 异常： 而正常情况下不能分泌激素的细胞，如若转化为肿 瘤细胞后产生的激素或能产生激素的细胞癌变后，分泌 其他分泌细胞所产生的激素，则为 异位激素 。如小细胞 肺癌分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。 39 1降钙素 (calcitonin， CT) 降钙素是由甲状腺滤泡细胞合成、分泌的一种由 32 个氨基酸组成的单链多肽激素，故又称甲状腺降钙素。 分子量约为 3.5kD，半衰期 412 分钟。正常情况下它的 靶器官是骨、肾和小肠，它在血清钙升高时分泌，抑制 钙从骨中释放，增加尿磷，降低血钙和血磷。 40 CT常用于筛查甲状髓样瘤患者的无症状家族成员， 甲状腺髓样癌 患者的 CT一定会升高，但由于其半衰期短 ，且 CT和肿瘤大小、浸润、转移有关，如甲状腺癌或肺 癌手术后，血清 CT仍持续升高，则说明有残余的肿瘤组 织形成，预后较差。 此外 类癌、肺癌、肾癌、肝癌、消化道癌 等恶性 肿瘤中 CT也有所升高；肺部疾病、甲状旁腺功能亢进、 恶性贫血、胰腺炎和急、慢性肾功能不全等非肿瘤性疾 病也可升高。孕妇和儿童因骨骼生长，血清降钙素水平 增高，女性停经后血清降钙素水平下降。 41 2人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 人绒毛膜促性腺激素是由胎盘滋养细胞分泌的一类 糖蛋白类激素，在正常妊娠妇女血中可检测到。 当胎盘绒毛膜细胞恶变为 恶性葡萄胎 后， HCG会异常 升高（ 100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌 HCG异常升高 ），可达 100万 U L。 部分 乳腺癌、胃肠道癌、黑素瘤、卵巢癌、睾丸癌 等恶性肿瘤中 HCG亦会升高； 当 子宫内膜异位症、卵巢囊肿、肝硬化、十二指肠 溃疡、炎症 等非肿瘤状态中也可见 HCG轻度异常。 42 3儿茶酚胺类物质 (catecholamines， CA) 儿茶酚胺类物质是由肾上腺髓质中的一些交感神经 节纤维末梢终止髓质细胞（即嗜铬细胞）产生和分泌的 ，既是激素又是神经递质。包括肾上腺素、去甲肾上腺 素、香草扁桃酸 (VMA)、多巴胺、高香草酸（ HVA）等。 促肾上腺皮质激素 (ACTH)为儿茶酚胺类相关性物质 ，由垂体前叶促皮质素细胞分泌，含 39个氨基酸，相对 分子质量 4.5kD。 43 儿茶酚胺类肿瘤标志物常被认为 神经母细胞瘤、神 经节瘤和嗜铬细胞瘤 的标志物。 大部分 肺癌 患者 ACTH亦增加，多为相对分子质量为 2 3.6kD的无生物活性的大分子 ACTH，但与小相对分子 质量的 ACTH一样同样可以生成黑色素细胞刺激素。 约 70%神经母细胞瘤患者均 VMA增高，在四期神经瘤 患者 VMA/HVA的比值可作为预后评价指标。同时是嗜铬 细胞瘤诊断的首选标志物，但由于增高程度不明显故需 同时测定尿中的儿茶酚胺和变肾上腺素。目前使用高效 液相的紫外检测仍是最有效的方法之一。 44 5乳酸脱氢酶 乳酸脱氢酶（ Lactate Dehydrogenase,LD）是糖代 谢中的主要酶，催化乳酸变成丙酮酸的氧化反应，在人 体中分布广泛，当细胞受到肿瘤侵袭， LD会从细胞中释 放出来，使血清中含量升高。 乳酸脱氢酶在 肝癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤 等 恶性肿瘤中均可检测到。 另外，在 肝炎、心肌梗死、肝硬化 等非肿瘤疾病中 亦可增高。 由于各组织中的 LD含量较高， 微量损伤 即可使血清 LD的升高，故敏感性强，为早期发现无症状肿瘤病人提 供线索。 45 五、某些蛋白质类肿瘤标志物 蛋白质肿瘤标志物是最早发现的肿瘤标志物，特异 性差。但检测方法较容易故作为常规检测项目。 常见的蛋白类肿瘤标志物有 2 微球蛋白、铁蛋白、 本周蛋白、 C多肽、甲状腺球蛋白 等。 46 （一） 2 微球蛋白 2 微球蛋白是由淋巴细胞产生的一种由 100个氨基 酸残基组成的单链多肽小分子蛋白质，可自由通过肾小 球滤过，正常情况下可被肾小管全部吸收，故尿液中含 量极低。 在原发性 肝癌、肺癌、骨髓瘤 等患者的血液及尿中 2 微球蛋白均有所升高。 但在某些 炎症 性疾病或肾小球滤过功能减低的血清 中也会异常增高，故在诊断时应排除此情况。 另外在肿瘤早期，血清中的 2 微球蛋白就会明显的 高于正常值，故有助于鉴别良、恶口腔肿瘤。 47 （二）铁蛋白 铁蛋白于 1937年首先分离出来，是一种脱铁蛋白组 成的具有大分子结构的糖蛋白，由 24个亚单位聚集组成 ，相对分子量为 450000.某些肿瘤细胞可合成并释放铁 蛋白。 在 肝癌、肺癌、乳腺癌 等肿瘤状态时，酸性同分异 构体铁蛋白会异常性增高，而色素沉着、炎症等非肿瘤 状态下铁蛋白也会升高。 48 （ 三）本周蛋白 尿本周蛋白是最早发现的肿瘤标志物，于 1963年被 证实尿本周蛋白为免疫球蛋白的轻链成分，当沉淀系数 为 3.6s，分子量为 45000时属于游离轻链双体，而沉淀 系数为 1.8s，分子量为 22500时，多属于单体。 本周蛋白是 多发性骨髓瘤 的典型标志物。 但目前已被血和尿中轻链成分的检测所取代。 49 六、基因类肿瘤标志物 随着分子生物学的发展，癌基因和抑癌基因的检测 已成为肿瘤临床诊断的新一代标志物。通过显色技术， 在同一反应体系中患者血清与基因类肿瘤标志物试剂进 行显色，大大提高了检测的敏感度，可以快速、准确、 早期发现肿瘤。 （一） 癌基因 肿瘤标志物 癌基因是指在自然或实验条件下，具有潜在诱导细 胞恶性转化的基因。以 ras基因家族及其表达产物和 myc 基因家族及其表达产物为主。 50 1.ras基因家族及其表达产物 ras基因是一种原癌基因，其基因编码产物为 p21ras蛋白，其本质为膜相关的 G蛋白，具有 GTP酶的活 化性，可水解 GTP生成 GDP，参与信号传导。作为原癌基 因的 ras基因被激活以后就变成有致癌活性的癌基因。 当机体发生肿瘤时，编码 p21ras蛋白的第 12、 13 及 61位氨基酸的核苷酸可以发生点突变，突变型的蛋白 无法将 GTP水解为 GDP。在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、髓 性白血病患者中可检测到 ras基因家族及其表达产物异 常升高。 51 2.myc基因家族及其表达产物 myc基因属于编码核蛋白的癌基因，编码一种与细胞 周期调控有关的核内 DNA结合蛋白。 myc基因家族及其产 物可促进细胞增殖，永生化，去分化和转化等，在多种 肿瘤形成过程中处于重要地位。 myc基因家族中的 3个成 员对肿瘤形成及在肿瘤类型方面存在差异。 目前认为， C-myc的扩增与肿瘤发生与转归密切相关 ， N-myc的扩增对肿瘤的预后判断有意义， L-myc扩增与 肿瘤的易患性和预后在不同的肿瘤中表现不一样。近年 来的研究表明， myc基因产物，尤其是 c-myc在诱导细胞 凋亡过程中也起重要作用。 52 myc基因过度表达，见于各种肿瘤，如肺癌，胃癌， 乳腺癌，结肠癌，宫颈癌，某些神经母细胞病，粒细胞 性白血病，视网膜母细胞瘤，成骨肉瘤，软骨肉瘤，脊 索瘤，脂肪肉瘤，横纹肌肉瘤，何杰金氏病及头部肿瘤 等都有 myc基因的扩增或过度表达。 53 （二） 抑癌基因 抑癌基因指对正常细胞增殖起负调节作用的基因。 此类基因丢失、实火或变异时，会促使细胞失控而恶性 生长。常见的抑癌基因类肿瘤标志物有 RB基因及其表达 产物、 p53基因及其产物、 NF-1等。 54 1.RB基因及其表达产物 RB基因是世界上第一个被克隆和完成全序列测定 的抑癌基因。 Rb蛋白分布于核内，是一类 DNA结合蛋白 。 Rb蛋白的磷酸化去磷酸化是其调节细胞生长分化的 主要形式，在细胞周期的 G0、 G1期，它表现为去磷酸化 ，在 G0、 S、 M期则处于磷酸化状态。 RB是首先在儿童视网膜母细胞瘤研究中发现的， 此类细胞中染色体 13q14缺失。此后在膀胱癌、乳腺癌 及肺癌中同时发现此基因丧失或失活。近期研究表明 RB 基因还与卵巢癌有关。 55 2.p53基因及其产物 p53基因是一种抑癌基因，编码 393个氨基酸蛋白 , 分子量为 53KD，在停泊生长或非转化细胞中 P53mRNA水 平很低，但刺激胞液后 mRNA显著增加 .持续生长的细胞 ，其 mRNA 水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱 导分化后 mRNA水平降低，部分是转录后调控。 p53的突变可见于 50%的人类恶性肿瘤中，属最常 见基因改变。乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌等均可发现 p53基因突变。 56 第三节 常见肿瘤的实验诊断 一、肺癌 肺癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率已居恶性肿瘤 的首位。 目前常用的肿瘤标志物有 神经元特异性烯醇化酶（ NSE）、癌胚抗原（ CEA）、细胞角蛋白、碳水化合物抗 原（ CA）、鳞状细胞癌相关抗原（ SCCA） 等。 57 二、肝癌 原发性肝癌：原发性肝癌 (Hcc)是一种常见的恶性肿 瘤，其恶性程度极高，在全球范围内它在男性恶性肿 瘤发病率中居第七位，女性居第九位。 目前文献已报道的肝癌标志物达数十种之多，主要 为 AFP、 谷氨酰转肽酶 (GGT)及其同工酶、岩藻糖苷酶 (AFU)、异常凝血酶原 (AP)、铁蛋白和酸性铁蛋白 等。 58 三、结直肠癌 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于 胃癌和食道癌。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界 处，占 60。 癌胚抗原 (CEA)是检测直肠癌的较特异的最常用的标 志物， CAl9-9、 CA242、 CA50和 TIMP-1也是临床常见的 用于判断结肠癌预后的肿瘤标志物，但是特异性和灵敏 性都远远不及 CEA。建议与 CEA联合检测，可大大提高特 异性和灵敏性。 59 四、乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计 ，发病率占全身各种恶性肿瘤的 7 10%，通常发生在乳 房腺上皮组织，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及 生命的最常见的恶性肿瘤之一。 目前检测乳腺癌常用的标记物有： CAl53、端粒酶、 环氧化酶、钙黏蛋白以及 c-erbB2基因 、 nm23基因、 p53基因 等基因标志物。 60 肿瘤分子标志物研究进展 肿瘤标志物的作用已由最初的发现和诊断肿瘤 ，发展到现在 应用于治疗和监测肿瘤预后 。 迄今为止，发现的肿瘤标志物已超过 200种， 临 床常用的达 40余种 。 肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，还可以其为靶 ，进行肿瘤的 靶向治疗及免疫治疗 ，有关这方 面的研究已成为 热点 。 而 生物芯片 技术的发展，为肿瘤标志物的研究 和应用提供了一个广泛的技术平台。 61 62 The Great ProstateMistake 关于前列腺的重大错误 理查德 埃布林（ RichardAblin）教授 纽约时报 自 1994年， PSA经美国食品和药品管理局（ FDA）批准作为前列腺癌检测最常用指标，全 美每年用于 PSA筛查的单项费用已超过 30亿美 元，但该检测对前列腺癌的预测效率 “几乎不比 投掷硬币决定更高 ”。在国会寻找各种途径压缩 医疗系统成本的今天，改变这种以 PSA来筛查 前列腺癌的手段， “将为国家医疗体系节省大量 的费用。 ” 63 PSA检查 “绝对不应用于筛查大于 50岁的全 部男性 ” Ablin教授认为： “相关药物企业对 PSA检 测的过分强调和推广，以及对 前列腺癌意 识 的倡导，很有可能是受到了 利益的驱动 ”，而 “前列腺癌意识 ”的强化可能会为个人 和社会带来许多压力。美国男性一生中罹 患前列腺癌的概率为 16%，而大多前列腺 癌具有缓慢的生长方式和低度的侵袭行为 ，真正的致死率仅为 3%。换句话说，男 性若有幸活到老年，他们更可能死于其他 疾病，而不是死于前列腺癌。 64 他同时指出，不应否定 PSA检测的重大意义。 当对治疗后的前列腺癌患者进行随访时，如果 发现 PSA水平出现 快速升高 ，则提示前列腺癌 的复发。同样，对于有前列腺癌家族史的男性 进行定期 PSA监测，若 PSA水平出现急速升高 ，往往提示肿瘤的发生。 Ablin教授说： “我从未想到，自己的发现在 40年 后会导致利益驱动下的公共卫生灾难 ”， “医学界 必须面对现实，并且 停止 PSA检测的不恰当使 用 ，这样能节省数十亿美元，并且能够从那些 不必要的治疗中拯救数十亿男性 ”。他充满信心 地指出，医学界的观点 “正慢慢地向反对 PSA检 测转变 ”。 65 Ablin教授还援引了 3月公布的 美国癌症 学会指南 最新版本作为支持，敦促更加 谨慎地使用 PSA检测。另外，他提到， 美 国预防科学院 已经得出相同结论，即 “没 有充分证据推荐行 PSA常规筛查 ”。 3月 11日， Ablin教授再次发表观点，认为 曾经令人类为之深受鼓舞的前列腺癌预测 的最常用手段 PSA 筛查，已成为一个 “耗资巨大的公共卫生灾难 ”。随后，多位 泌尿外科学界的知名人士对 PSA及 PSA筛 查发表了各自的观点。 66 来自劳伦斯堪萨斯大学、美国泌尿学会（ AUA ）发言人思拉什（ Thrasher）承认， “仅靠 PSA 检测确实不能很好地预测前列腺癌 ”。 而对于 AUA推荐的 PSA最佳适用准则，他解释 说，泌尿外科医师对 PSA检测结果的解释 应和 其他危险因素结合分析 ，如健康状况、年龄、 并发症、 PSA变化速度（ PSA-V）、体格检查 等。他指出： “我不希望人们放弃 PSA检测这种 筛查方法，甚至逐渐将其遗忘 ”。他在接受 Medscape Oncology（ Medscape肿瘤学）的 采访时，就 PSA筛查的必要性也发表了相同阐 述，即 “我们不能仅依靠 PSA检测的单项结果来 预测前列腺癌，综合其他信息进行解读非常重 要 。 ” 67 AUA的主席比申（ Bueschen）教