儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治指ppt课件

儿童巨细胞病毒性疾 病诊断和防治指南 (供讨论 ) 1 我国是人巨细胞病毒 (HCMV)感染的高发流行地 区，原发性 HCMV感染多发生于婴幼儿时期。 HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群发生 疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官骨 髓移植病人严重疾病和增加病死率的量要病因 。 2 一、生物学特性和致病性 HCMV属疱疹病毒 B亚科，具有严格种属特异性，只 能感染人类。 HCMV具有增殖缓慢和潜伏 -活化的生物学特性， 一旦感染，将终身存在于体内。 HCMV基因呈时序级联表达，感染细胞后依次表达 即刻早期抗原 (IEA；感染后 1小时开始表达 )、 早期抗原 (EA；感染后 2 4小时开始表达 )、 晚期抗原 (LA；感染后 6 24小时开始表达 )即结构 抗原。 生物学特性 3 产毒性感染，即活动性感染：病毒在宿主细胞核 内复制，重者产生核内包涵体，引起细胞病变，受 染细胞溶解死亡；轻者无包涵体形成，可转变为潜 伏感染。 潜伏感染：病毒潜伏在某些细胞 (巨噬细胞、淋巴 细胞和分泌腺细胞等 )内，病毒不复制，不能分离 到病毒和检出病毒抗原等复制性标志物，仅能检出 HCMV DNA。当机体免疫抑制时潜伏病毒可活化增殖 ，形成产毒性感染。 细胞转化： HCMV基因整合至细胞 DNA内，并可表达 病毒抗原，细胞因而发生转化和增生。 不全感染： HCMV有少量复制，可使细胞功能产生 障碍，但无或极少发生细胞形态改变。 生物学特性 HCMV感染类型 4 HCMV的细胞和组织嗜性非常广泛，任何器官都能受 到感染。 HCMV组织嗜性与宿主年龄及免疫状况密切相关。 胎儿和新生儿期： 神经细胞和唾液腺对 HCMV最为敏感 ，网状内皮系统也常受累。 年长儿和成人： 免疫正常时，无论原发或再发感染， 病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感 染者可累及淋巴细胞；免疫抑制个体，肺部最常被侵 及，并常造成广泛组织、器官的播散型感染。 眼内和颅内 HCMV感染主要见于宫内感染、免疫缺陷者 。 HCMV的细胞和组织嗜性 5 HCMV是弱致病因子，对免疫正常的健康个体并 不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临 床型感染；病毒具有多种逃逸宿主免疫攻击和 免疫监视的途径，使其侵入机体后得以长期存 在。 有 HCMV复制并不总代表有疾病过程，当有免 疫抑制 (生理性或病理性）时才易引起 HCMV感染 性疾病。 HCMV致病性 6 感染者是唯一传染源， HCMV存在于鼻咽 分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁 、精液、眼泪和血中。 原发感染尤其是先天感染者可特续排 毒数年之久；再发感染者可间歇排毒。 1、 传 染 源 二、 HCMV感染的流行病学 7 母婴传播：先天感染 (经胎盘传播 )和围生期感 染 (产时或母乳 )。母乳排病毒高峰期为产后 2 13周，哺乳时间超过 1个月易导致婴儿感染 。 水平传播：主要通过密切接触和医源性传播如 输入带病毒血制品和移植带病毒器官或骨髓。 因婴幼儿期存在高感染率和高排病毒率，故易 发生托幼机构内传播。 2、 传 播 途 径 8 人群普遍易感。 发达国家，社会经济水准较高人群 HCMV抗体阳 性率为 40 60，社会经济水准较低人群则 达 80以上。 发展中国家， 80在 3岁以前感染，成人感染 率近 100。 我国一般人群 HCMV抗体阳性率为 86 96， 孕妇 95左右，婴儿至周岁时已达 80左右。 3、人群易感性和流行状况 9 三、 HCMV感染的临床分类 根据感染来源分类 原发感染 :初次感染外源性 HCMV。 再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株 或更大剂量的同种病毒株。 根据原发感染时间分类 先天性感染：于出生 14d内 (含 14d)，胎盘传播所致。 围生期感染：于出生 14d内证实无 HCMV感染，生后第 3 12W内证实有 HCMV感染，经产道、感染性母乳或生后不久 输注带病毒血制品获得。 生后感染或获得性感染：在出生 12W后经水平传播途径获 得 HCMV感染。 10 根据临床征象分类 症状性感染：出现 HCMV感染性疾病并排除其他 病因。病变累及 2个或 2个以上器官系统时称全 身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者 ;若病 变主要集中于某一器官或系统，如肝脏或肺脏 时，则称 HCMV性肝炎或 HCMV性肺炎。 无症状性感染 可有 2种情况：患儿有 HCMV感染证据但无症状 和体征；或虽无症状，却有病变脏器体征和 或功能异常。后者又称亚临床型感染。 绝大多数儿童 HCMV感染表现为无症状性或亚临床 型感染。 11 四、儿童 HCMV感染性疾病的临床特点 约 5 10先天感染较为严重，尤其是原发性 HCMV感染母亲所生婴儿，常有多系统器官受损。 临床上以黄疸 (直接胆红素升高为主 )和肝脾大最 常见。 可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头 小畸形、脑钙化、感觉神经性耳聋神经肌肉障碍 如肌张力低下或瘫痪和视网膜脉络膜炎。外周血 异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异 常。可见腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸 形和多囊肾等畸形。 1、 先 天 性 症 状 性 感 染 12 先天性症状性感染严重者可死亡。 幸存者非神经损害多可恢复，但神经性损 害常不可逆，约 90有后遗症包括智力障 碍、感觉神经性耳聋 (症状性感染发生率 25 50；无症状性感染 10 15，可呈 晚发性或进行性加重 )、神经缺陷和眼部 异常等。 部分儿童可有语言障碍和学习困难。 13 多累及中枢神经系统以外脏器。围生期感 染者很少有后遗症，但在早产儿和高危足月儿 ，特别是生后 2月内开始排病毒的早产儿发生 后遗症危险性增加。生后感染者不发生后遗缺 陷。 2、 围 生 期 及 生 后 症 状 性 感 染 14 HCMV肝炎 多见于婴幼儿，尤其是婴儿，可呈黄疸型 或无黄疸型或亚临床型。有轻中度肝大，常 伴脾大；黄疸型常有不同程度淤胆；血清肝酶 轻中度升高。 15 HCMV肺炎： 多见于 4岁以下，尤其是幼婴。多无发 热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部 啰 音。 x线检查多见弥漫性肺问质病变，可 有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。 部分病儿同时伴肝损害。 16 输血后综合征 多见于新生儿期输血后感染者。临床表 现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性 贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。 常见皮肤灰白色休克样表现。亦可有肺炎征 象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低 体重儿病死率可达 20以上。 17 类传染性单核细胞增多症 多为青少年原发性症状性感染表现。可有 不规则发热、不适、肌痛等，全身淋巴结肿大 较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期 (发热 1 2周后 )出现典型血象改变 (白细胞总数达 lO 2010 9 L，淋巴细胞 50，异淋 5 )； 90以上血清肝酶轻度增高，持续 4 6周或更 久，仅约 25有肝脾大，黄疸极少见，嗜异性 抗体均为阴性。 18 最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部 分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。 其次为肺炎，在骨髓移植者最为多见和严重。 HCMV肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以 持续发热，肝酶升高，高胆红素血症和肝衰竭为特征。 肾移植者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。 胃肠道疾病常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植者，病变 常累及整个胃肠道，内镜可见溃疡，严重时见出血性和 弥散性糜烂。 还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经 根炎等神经系统疾病。 3、 免 疫 抑 制 儿 童 症 状 性 感 染 19 五、 HCMV感染性疾病的诊断 诊断 HCMV疾病首先需要寻找活动性 HCMV感 染的实验室证据 病毒分离：是诊断活动性 HCMV感染的 “金标 准 ”，采用小瓶培养技术检测。 病毒颗粒和巨细胞病毒包涵体 (阳性率低 )。 病毒抗原，如 IEA、 EA和 pp65等； 1、 活 动 性 HCMV 感 染 证 据 20 特异性病毒基因：采用 RT PCR法检测 HCMV mRNA或定量检测 DNA载量。 HCMV mRNA阳性或高 HCMV DNA载量提示活动性 HCMV感染，后者系列 检查有助于监测免疫抑制个体 HCMV病毒活动和 高危病人如移植受者 HCMV疾病的早期诊断。 特异性抗体：特异性 IgG抗体从阴性转为阳 性表明原发感染；双份血清抗 HCMV IgG滴度 4倍增高或抗 HCMV IgM阳性提示近期活动性 感染。注意 6个月内婴儿需除外胎传特异性 IgG 抗体。 假阴性 ：严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性 IgM抗体假阴性。 假阳性 ：体内高水平 IgG或类风湿因子可致特异 性 IgM抗体假阳性。 21 疑是诊断：具备活动性 HCMV感染的实验室证 据，临床上又出现 HCMV性疾病相关表现时。 从病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗 液中分离出 HCMV或检出病毒抗原等病毒复制 标志物是诊断 HCMV性疾病的有力证据。 因唾液腺和肾脏（尿液）是无症状 HCMV感染 者常见排毒部位，单从这些组织中分离到病 毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释。 2、 HCMV 感 染 性 疾 病 的 诊 断 22 特殊部位 HCMV DNA检测有临床诊断意义，如 艾滋病人脑脊液内检出 HCMV DNA可诊断中枢 神经系统感染；先天感染新生儿脑脊液内检 出 HCMV DNA提示神经发育不良预后；眼玻璃 体液检出 HCMV DNA是 HCMV视网膜炎的证据。 新生儿和免疫抑制个体血清或血浆 HCMV DNA 载量与 HCMV疾病严重程度和病毒播散有相关 性。 23 在诊断 HCMV疾病时，要考虑到 HCMV致病力弱 ，人群中感染普遍、无症状性排病毒率高 ( 原发感染者可排毒数年 )以及可与其它病原 混合染或与其他疾病伴随存在等情况，注意 排除现症疾病的其他常见病因；当病情严重 程度不能完全用 HCMV疾病解释时尤应注意寻 找其基础疾病或伴随疾病。 24 六、抗 HCMV药物疗法 用药前需了解 抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的。 对患严重 HCMV疾病的新生儿存在争议。 免疫正常个体的无症状或轻度症状性 HCMV感 染无需抗病毒治疗。 1、 抗 HCMV 药 物 应 用 指 征 25 主要应用指征包括： 有明显 HCMV性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎 、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜炎 (可 累及黄斑而致盲 )，尤其是免疫抑制个体如 AIDS患者。 移植后预防性用药。 有中枢神经损伤的先天性 CMV感染患儿，以 防止听力损害恶化。 26 (1)更昔洛韦 (Ganciclovir， GCV) GCV是治疗 CMV感染相关疾病的首选药物。 GCV口服生物利用度仅为 6，治疗需静脉 给药，大部分以原药形式从肾脏排除，脑 脊液浓度通常为血浆浓度的 25 70。 2、 常 用 抗 HCMV 药 物 使 用 方 案 27 GCV的使用方案 建议参照成人方案给予二期疗法 诱导治疗： 5mg kg(静滴 lh以上 )， q12h，持续 2 3周； 维持治疗： 5mg kg ， qd，连续 5 7天，总疗程 3 4周。 若诱导治疗 3周病毒学检查显示无效，应考虑 耐药毒株感染或继发耐药； 维持阶段若疾病进展，可考虑再次诱导治疗； 若维持期免疫抑制因素未能消除如继续使用免 疫抑制剂，应延长维持疗程或免疫抑制期采用每 周 3 5次用药，以避免病情复发。 28 GCV使用注意事项 用药期间，应监测血常规和肝肾功能 若黄疸明显加重和肝功能恶化，血小板 2510 9 L 、粒细胞下降至 0.510 9 L 或减少至用药前水平的 50应停药。 粒细胞减少是可逆的，一般在停药后 5 7天 内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子， 若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或 联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。 有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超 过 1.25mg kg，每周 3次，在透析后用药。 29 (2)膦甲酸 (Foscarnet， FOS或 PFA) FOS口服生物利用度低，一般采用静脉用药 ，主要经尿液排泄； 30药物沉积于骨、牙 和软骨中，并能迅速分布于脑脊液。 FOS最大副作用是肾毒性。 儿童的药物动力学、安全性和效力资料有限 ，一般作为替代用药，特别是单用 GCV仍出 现疾病进展时，可单用或与 GCV联用。 30 FOS的使用方案 国外介绍儿童参照成人方案 诱导治疗： 60mg kg， Q8h(持续静滴 lh)，连 用 2 3周。 免疫抑制者需维持治疗： 90 120mg kg， Qd 。维持期间疾病进展，则再次诱导或与 GCV联 用。 31 (3)缬更昔洛韦 (Valganciclovir) 目前尚未对儿童用药安全性进行评估。主要 副反应有胃肠道反应、骨髓抑制 (血小板和粒 细胞减少、贫血 )、中枢系统反应 (眩晕、头 痛、失眠等 )等。 32 (4)西多福韦 (Cidofovir， CDV) 其优势在于在细胞内稳定性更好，半衰期长 。但 CDV副作用明显，使其治疗适应范围狭窄 ，最常见毒副反应是粒细胞减少 (15 )和不 可逆的剂量依耐性肾毒性；还有潜在致癌性 和生殖毒性。 儿童病例应极其慎重选用。 33 临床评估： HCMV疾病的症状、体征和脏器 功能改善。 病毒学评估：病毒特异性抗原和病毒抗体 滴度定量分析有助于评估抗病毒药物疗效 。由于 HCM