抑制剂的临床应用及优势ppt课件

DPP-4抑制剂的临床 应用及优势 1 主要内容 n 2型糖尿病的发病机制 n 多重病理机制导致 2型糖尿病 n 2型糖尿病患者 细胞和 细胞功能异常，东方人群糖尿病患者 细胞功能下 降更明显 n 口服降糖药物的应用现状 n 血糖控制不佳 n 低血糖 n 体重增加 n 心血管事件 n 肠促胰素系统在血糖调节中的作用 n 肠促胰素系统的作用机制 n GLP-1受体激动剂与 DPP-4抑制剂的比较 n DPP-4抑制剂的应用及优势 n 良好的血糖控制 n 低血糖发生风险小 n 不影响体重 2 2型糖尿病的发病机制 n 多重病理机制导致 2型糖尿病 n 2型糖尿病患者 细胞和 细胞功能异常，东方人群糖 尿病患者 细胞功能下降更明显 3 多重病理机制导致高血糖 改编自 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health 胰岛 细胞 脂解作用增强 葡萄糖重吸收增加 胰高血糖素分泌 增多 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 葡萄糖摄取减少 胰岛 细胞 肠促胰素反应减低 高血糖 胰岛素分泌受损 4 T2DM患者胰岛 细胞对葡萄糖的敏感性降低 1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:17001713. NGT* (n = 8) T2DM (n = 8) 180 - 150 - 120 - 90 - 60 - 30 - 0 100 200 300 400 500 600 700 对精氨酸的平均急性胰高糖素反应 (pg/ mL ) 血糖水平 (mg/dL) PG50 PG50 = 对 AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平； T2DM = 2型糖尿病 ; * 健康者平均年龄 1829岁 5 2型糖尿病患者 胰岛 细胞功能异常 n 2型糖尿病患者 胰岛 细胞 /细胞比率明显升高 n 2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者 n 高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失 Dunning BE, et al. Diabetologia.2005;48:17001713. 6 随着 T2DM病程发展， 胰岛 细胞功能逐年 下降 n 2型糖尿病患者诊断前， 细胞功能已开始逐步下降 David M,et al.Journal of Internal Medicine.2009;20:S329S339. 确诊糖尿病 年 7 东方人群 胰岛 细胞功能低于西方人群 n 校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素 Torrens JI, et al. Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361. p=0.0011 华裔美国人 非西班牙裔 白种人 p=0.0025 日裔美国人 非西班牙裔 白种人 8 小结 n 2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病 n 治疗 2型糖尿病需关注胰岛 细胞和 细胞的功能 9 口服降糖药物的应用现状 n 血糖控制不佳 n 低血糖 n 体重增加 n 心血管事件 10 2型糖尿病现有口服药物治疗选择 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40. 延缓肠道吸收葡萄糖 -糖苷酶 抑制剂 二甲双胍 减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗 促进胰岛素分泌 慢性 细胞功能异常 细胞功能失调 治疗 2型糖尿病 （胃肠道反应） （胃肠道反应） （低血糖） 噻唑烷二酮 磺脲类 格列奈类 改善胰岛素抵抗 （体重增加） 11 治疗持续进行，血糖控制逐渐不佳 n ADOPT研究中，随时间推移， 2型糖尿病患者 HbA1c水平逐渐升高 Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443. 糖化血红蛋白 (%) 0 7.6 7.2 6.8 6.0 6.4 年 0 1 2 3 4 5 8.0 糖化血红蛋白基线水平 % 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲 年数 0 1 2 3 4 5 受试者数 4,012 3,308 2,991 2,583 2,197 822 12 临床应用中低血糖风险的比较 n 对 216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析 发现，联 用磺脲类药物时，低血糖发生风险高 Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-99. MET vs MET + TZD SU vs REPAG SU vs MET SU vs TZD SU + TZD vs SU SU + MET vs SU SU + MET vs MET GLIB vs 其他 SU 加权后的绝对风险差异 药物 危害较轻 药物 危害较大 0.00 (-0.010.01) 0.02 (-0.020.05) 0.04 (0.000.09) 0.09 (0.030.15) 0.08 (0.000.16) 0.11 (0.070.14) 0.14 (0.070.21) 0.03 (0.000.05) 3 (1557) 5 (1495) 8 (2026) 5 (1921) 3 (1028) 8 (1948) 9 (1987) 6 (2238) 综合作用 (95% CI) 研究 (受试者） 0.05 0.1 0.15 0.20 MET: 二甲双胍 TZD:噻唑烷二酮类药物 SU: 磺脲类药物 REPAG: 瑞格列奈 GLIB: 格列本脲 13 随着病程进展，多数治疗伴随体重增加 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Kahn SE, et al (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427-43. UKPDS: 12年内体重增加 最高达 8 kg 1 ADOPT: 5年内体重增加 最高达 4.8 Kg 2 体重 (Kg) 随机后的时间（年） 96 92 88 0 100 格列本脲 (n=277) 随机后的时间（年） 胰岛素 (n=409) 二甲双胍 (n=342) 体重变化 (Kg) 0 1 5 0 3 6 9 12 8 7 6 4 3 2 0 1 2 3 4 5 罗格列酮 (n=1456) 格列苯脲 (n=1441) 二甲双胍 (n=1454) 14 糖尿病患者心血管死亡率明显升高 n 对美国 6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其 冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高 S Malik, et al. Circ 2004;110:1245-1250. 15 低血糖是 2型糖尿病心血管事件的独立 危险因素 ADA2008年会 低血糖 HbA1c HDL 年龄 既往事件 RR， 95%CI p值 0 2 4 6 8 10 12 心血管不利因素心血管保护因素 VADT研究心血管事件独立危险因素 logistic回归分析 n=1791 随访 57.5年 复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、 创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡 4.042（ 1.119,11.276） 1.213（ 1.038,1.417） 0.699（ 0.536， 0.910） 2.090（ 1.518,2.877） 3.116（ 1.744,5.567） 0.01 0.02 0.01 0.01 0.01 16 小结 1.Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43. 2.Henderson JN, et al. Diabet Med 2003;20:1016-21. 3.Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-99. 4. ADA2008年会 n 目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性： n 疗效不佳， HbA1c水平随病程进展升高 1 n 低血糖症是一种常见的不良事件 2， 3 n 体重增加常见于使用 TZD和 SU治疗的患者 3 n 糖尿病患者心血管事件增加 4 n 因此，治疗需求尚未满足，期待着风险 /效益比更高的新型降糖治疗 方案 肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用 17 肠促胰素系统在血糖调节中的作用 n 肠促胰素系统的作用机制 n GLP-1受体激动剂与 DPP-4抑制剂的比较 18 肠促胰素效应的发现 n 一项试验检测 8名健康受试者口服葡萄糖（ 50 g）和静脉注射葡萄糖 的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清 C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应 Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498. 静脉血浆葡萄糖 (mmol /L) 时间 (分钟 ) C- 肽 (nmol /L) 11 5.5 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 时间 (分钟 ) 01 60 120 18002 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 * * * * * * * 01-02 = 葡萄糖输注时间 01 60 120 18002 肠促胰素效应 *P0.05;与 静脉 注射葡萄糖相比 01-02 = 葡萄糖输注时间 19 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱 Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: 46-52 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 胰岛素 (mU/l) 80 60 40 20 0 18060 1200 时间 (分 ) 胰岛素 (mU/l) 80 60 40 20 0 18060 1200 肠促胰素 效应 非糖尿病组 (n=8) 2型糖尿病组 (n=14) 时间 (分 ) 20 GLP-1和 GIP 是两类主要的肠促胰素 Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940. GLP-1 GIP 主要合成部位 L 细胞 (回肠和结肠 ) K 细胞 (十二指肠和空肠 ) 在 2型糖尿病患者中分泌 是 否 餐后胰高糖素分泌 是 否 食物摄入 是 否 延缓胃排空 是 否 促进 细胞增殖 是 是 促进胰岛素生物合成 是 是 21 GLP-1在体内快速降解 1. Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; 2. Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994 1 2 3 30 GLP-1 Des-HA-GLP-1 (失活 ) GLP-1被 二肽基肽酶 -4（ DPP-4）降解失活 半衰期 1-2分钟 1 2 3 30 DPP-4 n 提高 GLP-1作用的治疗方法 : n 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物 ) n 延长内源性活性 GLP-1的药物（ DPP-4 抑制剂 ） 22 DPP-4抑制剂与 GLP-1受体激动剂的比较 DPP-IV 抑制剂 (西格列汀、沙格列汀、 维格列汀 ) GLP-1 受体激动剂 (艾塞那肽 、 利拉鲁肽、 他司鲁肽 ) HbA1c降幅 0.51.0% 0.61.5% 给药方式 口服 注射 作用机制 抑制 GLP-1降解，提高 内源性 活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛 素分泌，抑制胰高血糖素分泌 GLP-1类似物，外源性激活 GLP-1 受体，提高胰岛素分泌，降低胰高 血糖素释放 增加 细胞量 （ 临床前研究） 有 有 对体重影响 不影响体重 降低体重 胃肠道副作用 无明显胃肠道副作用 胃肠道 副作用非常常见 (恶心、腹泻 , 由其是在治疗之初 ) 低血糖发生率 低 低 1. Kendall DM, et al. Am J Med 2009;122:S37-S50. 2. Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006； 3. Drucker, D. J. Cell Metab 2006;3:153-165. 23 DPP-4抑制剂通过调节 及 细胞功能 降低血糖 选 自 Drucker和 Nauck, 2006; Idris和 Donnelly, 2007; Barnett, 2006 食物 摄入 胃 胃肠道 肠 细胞： 胰腺 净效应： 血糖 细胞 : DPP4 抑制剂 胰岛素释放 增加和延长 GLP-1 和 GIP对 细胞的作用： 增加和延长 GLP-1 对 细胞的作用 : 胰高血糖素分泌 肠促胰素 24 DPP-4抑制剂 : 新的治疗选择 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40. 延缓肠道吸收葡萄糖 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 二甲双胍 促进胰岛素分泌 治疗 2型糖尿病 （胃 肠 道反 应 ） （胃 肠 道反 应 ） （低血糖） DPP-4 抑制剂 慢性 细胞功能异常 细胞功能失调 （葡萄糖依 赖 性降低血糖、 低血糖 风险 小、 不影响体重） 噻唑烷二酮 改善胰岛素抵抗 （体重增加）减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗 25 DPP-4抑制剂的应用及优势 n良好的血糖控制 n低血糖发生风险小 n不影响体重 26 DPP-4 抑制剂降低 HbA1c明显 Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418. -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 GLP-1类似物 -0.79（ -1.15,-0.43） -0.71（ -1.24,-0.18） -1.00（ -1.62,-0.38） -0.65（ -1.11,-0.19） -0.79（ -0.94,-0.63） -0.99（ -1.19,-0.78） HbA1c下降的平均值（ %）（ 95% CI） n 一项荟萃分析纳入 27个实验 11198名 2型糖尿病患者，年龄 53-62 岁， HbA1c水平波动于 6.4%-9.3% 27 0.1 0.5 1.0 10 20 50 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 GLP-1类似物 2.63（ 0.76,9.13） 7.92（ 1.45,43.21） 2.04（ 0.50,8.23） 0.60（ 0.08,4.55） 0.67（ 0.30,1.50） 0.94（ 0.42,2.12） DPP-4 抑制剂低血糖发生率低 Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418. 低血糖的发生率（ %）（ 95% CI） n 一项荟萃分析纳入 27个实验 11198名 2型糖尿病患者，年龄 53-62 岁， HbA1c水平波动于 6.4%-9.3% 28 -5 -2.5 0 2.5 5 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4抑制剂 GLP-1类似物 1.99 （ 0.86,3.12） 0.91（ 0.35,1.46） 2.30（ 1.70,2.90） -1.80（ -2.83,-0.77） -0.09（ -0.47,0.30） -1.76（ -2.90,-0.62） DPP-4 抑制剂不影响体重 Phung OJ et al. JAMA. 201