晚期胃癌的治疗现状与趋势

晚期胃癌的治疗现状与趋势 晚期胃癌的治疗现状与趋势 现状现状 趋势趋势 欧美 临床研究及诊疗规范 东亚 临床研究及诊疗规范 目前的临床实践及诊疗规范 化疗方案的优化， 2药 /3药 /维持治疗？ 化疗药物的选择，毒性 /疗效预测因子 靶向治疗， EGFR/VEGF 个体化治疗的方向 晚期胃癌预后差，治疗出现瓶颈 0 5 10 15 曲妥珠单抗 + XP/FP EOX XP ECX ECF DCF EOF IF CF FAMTX BSC C + S-1 HER2 IHC 2+/FISH+ or IHC 3+ 晚期胃癌患者的中位生存期 (月 ) 1年 1990 2000 2010 Murad AM, et al. Cancer 1993; 72(1):37-41. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648-2657. Ajani JA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697. 欧美指南对晚期胃癌化疗的共识 NCCN ESMO 向西看 三 药方案： 推荐级别最高 , 多为一类 两 药方案： FP/XP为一类推荐 单药方案：适用于体力状态差、高龄患者 NCCN1 常规推荐：氟尿嘧啶类和铂类的两药方案以及在此 基础上的三药联合均为 IA强烈推荐 ESMO2 1. NCCN Gastric cancer V1. 2014 2. EJSO 2014; 40: 584-591. 2014NCCN胃癌晚期治疗推荐方案 一线首选方案 1. DCF（ 1类）及其改良方案（ 2类） 2. ECF及其改良方案 (1类 ) 3. 卡培他滨 /5-FU联合顺铂 (1类 ) 4. 卡培他滨 /5-FU联合奥沙利铂（ 2A类） 其他方案 1. 卡培他滨 /5-FU单药 （ 2A类） 2. 伊立替康 /铂类联合或其单药方案 （如果有证据支持毒性更低并且疗效不受影响 时可以优选（如有指征） 1类方案的改良方案或 使用 2A、 2B类方案） NCCN Gastric cancer V1. 2014 2014ESMO指南晚期胃癌推荐方案 三药联合： ECF/EOF/ECX/EOX DCF及其改良方案 两药方案： 氟尿嘧啶类和铂类 EJSO 2014; 40: 584-591. 三药方案： V325研究 随 机 分 组 CF组 CDDP 100 mg/m2(d1) 5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w n=221 n=224 进展期胃癌 (n=445) DCF组 DOC 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1) 5-FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997. TTP OS DCF 中位： 5.6个月 CF 中位： 3.7个月 Log-rank P0.001 DCF 中位： 9.2个月 CF 中位： 8.6个月 Log-rank P=0.02 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. DCF三药联合方案的高毒性 DCF组的 3/4级不良反应率 比较高的有： 中性粒细胞减少 82% 白细胞减少 65% 胃肠道反应 49% ESMO指南对 DCF的临床应用 持谨慎推荐： 疗效增加 同时毒性也显著增加 建议对该方案进行剂量优化 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. 2. EJSO 2014; 40: 584-591. 三药方案： REAL-2研究 ECF （ n=263 ） ECX （ n=250 ） EOF （ n=245 ） EOX （ n=244 ） RR 40.7% 46.4% 42.4% 47.9% PFS 6.2m 6.7m 6.5m 7.0m OS 9.9m 9.9m 9.3m 11.2m *: ITT人群 N Engl J Med 2008;358:36-46 晚期胃癌或 EGJ癌 (n=1 002) PS=0-2, 随机分组 E 表阿霉素 C 顺铂 X 卡培他滨 E 表阿霉素 O 奥沙利铂 X卡培他滨 E 表阿霉素 C 顺铂 F 氟尿嘧啶 E 表阿霉素 O 奥沙利铂 F 氟尿嘧啶 n=263 n=250 n=244n=245 晚期胃癌一线治疗 期 临床研究 REAL-2试验 主要研究终点： OS ESMO指南优先推荐 EOX方案 1. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46. 2. EJSO 2014; 40: 584-591. ESMO指南指出： EOX相对于 ECF方案具有更好的 总生存获益（ 11.2vs. 9.9 m, HR=0.80,P=0.02），且减少 血栓栓塞的发生率。 二药方案： FLAGS试验 基线人口学与疾病特征： 非亚裔 99%；初治晚期胃癌 83.1%；初治晚期胃食管癌 16.5% 主要研究 终点 : 总 生存期（ OS） 优效性检验 随机 S-1： 25mg/m2 PO, bid, d1-21 顺铂： 75mg/m2 d1; q4w (n=527) 5-FU： 1g/m2/24h CIV D1-5 顺铂： 100mg/m2 d1; Q4w (n=526) 分层分析：疾病程度、既往辅助治疗、可测量与不可测量病灶、研究中心 PS =0或 1 18 岁 进展期 /转移性 胃癌 (AGC) Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553. 研究结果显示： 在欧美人群中 SP方案总生存不优于 FP方案 OS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 月 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 HR : 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) p=0.1983 CS（顺铂 /S1） CF（顺铂 /5-Fu） FLAGS研究结果显示 : SP方案未能改善 RR/PFS/OS，优效性检验失败 S-1因此未获西方指南（ NCCN/ESMO）推荐 SP FP P值 RR 29.1% 31.9% 0.4 TTP 4.8m 5.5m 0.9 OS 8.6m 7.9m 0.2 Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553. 西方临床研究及临床实践小结 化疗强度的原则：首选推荐 3药方案，其次两药方案，最后是单药 1 化疗药物的搭配：氟尿嘧啶类联合铂类，加或不加蒽环类 /紫杉类 2 氟尿嘧啶药物：卡培他滨优先于 5-FU静脉输注，静脉输注优于推注 S-1在欧美人群未获推荐，需待进一步研究结果 3 1. NCCN Gastric cancer V1. 2014 2. EJSO 2014; 40: 584-591. 东亚指南对晚期胃癌化疗的共识 日本胃癌规约 向东看向东看 联合：一线化疗仅推荐 SP 单药：用于无法耐受联合化疗的患者，推荐 S-1 /5-FU 日本胃癌 处理规约 中国卫生部胃癌诊疗指南 韩国 单药 S-1 试验设计 作者杂志 N 方案 RR TTP OS PK trial Hirata et al.Clin Cancer Res. 1999 12 S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w NA NA NA PhaseII Koizumi et al.Oncology. 2000 43 S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w 44.2% NA 6.8mo PhaseII Sakata et al.Eur J Cancer. 1998 51 S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w 49.1% NA 8.2mo PhaseIII Boku et al.Lancet Oncol. 2009 704 5-FU civ 800mg/m2, d1-5, q4w S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w CPT-11 70mg/m2 d1, 15 CDDP 80mg/m2 d1 q4w 9% 28% 38% 2.9mo 4.2mo 4.8mo 10.8mo 11.4mo 12.3mo 1. Hirata, et al.Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. 2. Koizumi, et al.Oncology 2000;58:191197. 3. Sakata, et al.Eur J Cancer 1998; 34(11): 1715-1720. 4. Boku, et al.Lancet Oncol 2009; 10: 10631069. 局部晚期或转 移性胃癌初治 病例 随 机 分 组 Arm A (Control) 5-FU civ 800 mg/m2 D1-5 q 4 weeks Arm B S-1 80 mg/m2 D1 - 28 q 6 weeks Arm C CPT-11 70 mg/m2 D1,15 CDDP 80 mg/m2 D1 q 4 weeks JCOG 9912 study Buko et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-69 - 中心 - PS评分 - 无法手术 vs 复发（ 曾接受辅助化疗） vs 复发（未接受辅助化 疗） 主要研究终点 ： 总生存 次要研究终点：治疗失败时间，非住院生存时间，安全性，客观缓解率 A vs B: 非劣效性比较 , A vs C: 优效性比较 12 24 36 (mo) Primary Analysis Additional Analysis n MST 1-yr HR(95%C.I.) P-value 2-yr HR(95%C.I.) P-value 5-FUci 234 10.8M 44.0% - - 14% - - CPT-11+CDDP 236 12.3M 52.5% 0.85(0.70-1.04) 0.0552 18% 0.82(0.68-0.99) 0.0194 S-1 234 11.4M 47.9% 0.83(0.68-1.01) 0.0336 21% 0.83(0.68-1.00) 0.0233 Non-inferiority p=0.0005 Superiority 0 50 (%) 100 : one-sided log-rank test (superiority) JCOG 9912 study: OS Narikazu Boku, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 106369. N. Fuse, et al. ASCO 2009(#4514) JCOG9912奠定了 S-1在日本胃癌一线 治疗的基石地位 试验设计 作者杂志 N 方案 RR TTP OS PhaseI/II Koizumi et al.Br J Cancer. 2003 31 S-1 80mg/m 2/day, d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w 74% 5.9mo 12.6mo Phase III SPIRITS （日本） Koizumi et al. Lancet Oncol. 2008 305 S-1 80mg/m2/day, d1-28, q6w S-1 80mg/m2/day, d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w 31% 54% 4.0mo 6.0mo 11.0mo 13.0mo Phase III FLAGS （欧美） Ajani et al. JCO 2009 1053 S-1 25mg/m2/day, d1-21 CDDP 75mg/m2, d8, q4w 5-Fu 1000mg/m2 civ , d1-5, CDDP 100mg/m2, d1, q4w 29.1% 31.9% 3.8mo 3.8mo 8.6mo 7.9mo Phase III SC-101 （中国） Jin et al. ASCO 2008 #4533 230 S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w S-1 80mg/m2/day,d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w 5-FU 600mg/m2, CDDP 20mg/m2 d1-5, q4w 24.7% 37.8% 19.2% 4.1mo 5.2mo 2.8mo 8.8mo 14.4mo 10.1mo 含铂二药方案： S-1/Cisplatin 1. Koizumi, et al.Br J Cancer. 2003; 89: 2207-2212. 2. Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 21521 3. Ajani, et al. JCO 2009; 28: 1547-1553. 4. Jin et al. ASCO 2008 #4533 SPIRITS研究：比较 SP vs S-1 随机 S-1： 40-60mg/m2 PO, bid, d1-21 CDDP： 60mg/m2 iv d8 q5w (n=148) S-1 ： 40-60mg/m2 PO, bid, d1-28 q6w (n=150) 分层分析： ECOG评分 、 无法切除 vs复发、 研究中心 、是否进行术后辅助化疗 未接受过化疗 的转移性胃癌 （ AGC） Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21. 主要研究 终点 : 总 生存期（ OS） 次要研究终点： PFS、 RR、安全性 优效性检验， ITT人群 SP疗效优于 S-1单药 总生存 (OS) 无进展生存 (PFS) Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21. S-1 S-1/CDDP P-value Response 31% 54% 0.002 PFS 4.0 mo 6.0 mo 0.0001 OS 11.0 mo 13.0 mo 0.04 SPIRITS研究亚组分析 Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21. 亚组分析中 60岁 ,初治患者 ,腹膜转移能从 SP治疗中获益 基于此亚组结果， 日本胃癌治疗规约 因此不推荐 SP方案用于老年人群 晚期胃癌中替吉奥的联合及优化方案？ pSOX VS SP pS+LV VS SOX+LV VS SP 比较 S-1联合奥沙利铂 对比 S-1联合顺铂 在晚期胃癌的一线治疗 Phase III study comparing oxaliplatin plus S-1 with cisplatin plus S-1 in chemotherapy-nave patients with advanced gastric cancer 主要终点： PFS和 OS的非劣效对比 既往未曾治疗的 晚期胃癌患者 (n=642) PD R CS(80120 mg/day S-1 for 3 weeks, 60 mg/m2 cisplatin on day 8, every 5 weeks) (n=324) SOX(80120 mg/day S-1 for 2 weeks, 100 mg/m2 oxaliplatin on day 1, every 3 weeks) (n=318) Annals of Oncology 26: 141148, 2015 随机，开放性，多中心 III其 临床研究 PD 主要研究终点 :PFS结果 Annals of Oncology 26: 141148, 2015 SOX 方案的 PFS和 OS非劣效于 CS方案， 且中位 OS达 14.1个月 Annals of Oncology 26: 141148, 2015 SOX：中位 PFS 5.5月 CS： 中位 PFS 5.4月 SOX：中位 OS 14.1月 CS： 中 位 OS 13.1月 SOX is as effective as CS for AGC with favorable safety profile, therefore SOX can replace CS Annals of Oncology 26: 141148, 2015 晚期胃癌一线化疗， SOX方案非劣 于 CS方案 S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer 局部晚期 /转移性 胃癌初治患者 (N=145) 随 机 分 组 Arm B（ N=47） S-1 plus leucovorin and oxaliplatin Arm A（ N=49） S-1 plus leucovorin Arm C（ N=49） S-1 plus cisplatin 主要终点： OS multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):99-108 改良的 S-1方案（ S-1+leucovorin+oxaliplatin)显著 提高晚期胃癌 OS Lancet Oncol 2015， Published Online， November 27, 2015 RR OS S-1 plus leucovorin（ 试验组 1） 43% 15.6月 S-1 plus leucovorin and oxaliplatin （ 试验组 2） 66% 18.4月 S-1 plus cisplatin（ 对 照 组 ） 46% 12.6月 改良的 S-1方案（ S-1+leucovorin+oxaliplatin)显著 提高晚期胃癌 PFS Lancet Oncol 2015， Published Online， November 27, 2015 RR 中位 PFS S-1 plus leucovorin（ 试验组 1） 43% 4.2月 S-1 plus leucovorin and oxaliplatin （ 试验组 2） 66% 8.3月 S-1 plus cisplatin（ 对 照 组 ） 46% 5.6月 结果讨论 Lancet Oncol 2015， Published Online， November 27, 2015 l鉴于其他的 3期临床研究结果， SOX方案与 SP方案 在治疗晚期胃癌有效性相似，因此，在 SOX方案中 增加亚叶酸钙在临床上有可能带来额外获益； lS-1联合亚叶酸钙可以作为含铂双药方案的替代治疗 方案 含铂二药方案： ML17032 XP VS FP 随 机 分 组 FP 5-FU 顺铂 800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3w i.v. d1 q3w n=156 n=160 主要研究目的 : XP方案的无进展生存期（ PFS）不 劣 于 FP方案 KPS 70% 1875 岁 晚期胃癌 XP 卡培他滨 顺铂 1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d114 q3w i.v. d1 q3w 晚期胃癌一线治疗 期临床研究 Annals of Oncology 2009;20 666673 国际多中心 韩国、中国、 俄罗斯、拉美 XP方案疗效非劣于 FP方案 XP FP P值 RR 46% 32% 0.020 PFS 5.6m 5.0m 0.001 OS 10.5m 9.3m 0.008 ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案 PFS/OS非劣效于含 5-FU方案，且 可显著改善 RR。 * : PP人群 Annals of Oncology 2009;20 666673 * * 东亚临床研究和临床实践小结 日本：基于本国数据，建立国内标准，晚期化疗方面的推荐 以 S-1联合顺铂或单药做为主要推荐方案 1 1 ML17032奠定了 XP方案在中韩的胃癌一线治疗地位 2 SOPP研究表明 SOX方案也成为一线化疗方案 3 2 1. Gastric cancer (2011) 14:113-123 2. Annals of Oncology 2009;20 666673 3. Min-Hee Ryu, et al. 2016 ASCO Abs no. 4015. 向东看？向西看？ 中国：本国 III期数据较少，更多的是结合国际各指南作出综合推荐 我们到底是向东看？还是向西看？ 概述 :东西方胃癌治疗 发病率高 ，早诊早 治完善 D2或 D2+ 手术为主 术后辅助 化疗为主 一线 SP或 S- 1较 “ 温和 ” 化疗 多数进入二 线及而先后 化疗，可以 耐受双药化 疗 发病率相对低， 发现即晚期患者 多 认识到 D2式手术 优势，但仍以 D1 为主 围手术期化放 疗为主 一线三药或双药 较 “ 强烈 ” 化疗 二线治疗相对较 少，单药或联合 靶向药 东方（以日本为主） 西方（欧美） 就临床研究而言 西方较为 “ 开放 ” ，拥有多种药物的数据，在世界范围内普适性似乎更高 东方（日本）除少量国际多中心研究外，数据以本国 S-1为主，有一定的局限性 Dig Surg 2013; 30: 91. J Clin Oncol 2006; 24: 2188-2196. 国际肿瘤学杂志 2009， 36(9)， 689-692. 核心信条 晚期化疗环节，临床医生在尝试过氟尿 嘧啶 /铂类 /紫杉类 /CPT-11四类药物之前 不能让患者死亡，强调了后线治疗对于 生存的获益。 晚期胃癌的治疗现状与趋势 现状现状 趋势趋势 欧美 临床研究及诊疗规范 东亚 临床研究及诊疗规范 目前的临床实践及诊疗规范 化疗方案的优化， 2药 /3药 /维持治疗？ 化疗药物的选择，毒性 /疗效预测因子 靶向治疗， EGFR/VEGF 个体化治疗的方向 晚期胃癌治疗的发展趋势 化疗 方案 的 优化 两药 /三药 基因 表达的 差异 胃癌亚型 /生物学特性酶的基因多态性 化疗 药物 的 选择 酶的基因多态性 化疗 策略 的 优化 维持治疗 靶向治疗 联合 中的问题 AVAGAST/RAINBOW 中国 49%胃癌 为弥漫型 Miao-zhen Q, et al. Journal of Translational Medicine. 2013,11:58. 肠型呈减少趋势 弥漫型呈增长趋势 胃癌个体化治疗 胃癌个体化化疗选择 体外药敏试验 肠型肠型 5-Fu、 OXA较为敏感 弥漫型弥漫型 DDP、 CPT-11、 Taxel较为敏感 中国人中 TP酶高表达患者一线接受卡培他滨联合紫杉 醇治疗后总生存获益明显 , OS达到 12个月 Shen lin, et al. BMC Cancer 2011, 11:177 Negative Positive 胃癌的维持治疗颇具前景 194例先前未经化疗的 AGC患者 紫杉醇联合卡培他滨治疗六个周期或至疾病进展，疾病无进展者 PX治疗 结束后继续卡培他滨单药治疗 ORR（ %） PFS（天） OS（天） 不良反应种类 * 紫杉醇联合卡培他滨 （ n=194） 34.8 188 354 白细胞减少 粒细胞减少 卡培他滨维持 （ n=45） - - 531 手足综合征 Gong J, et al. The Oncologist 2014;19:173174 *紫杉醇联合卡培他滨不良反应为 3-4级毒性反应 卡培他滨 既往未曾治疗的 晚期胃癌患者 (n=195) Paclitaxel + 卡培他滨 (最多 6个周期或毒性无法 耐受 ) 进展或毒性无 法耐受 新理念 新模式 新探索 我国对于晚期胃癌化疗的初步优化研究 维持治疗 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Gastric Cancer 2011; 14:7280. 9.