从CKD-MBD诊治指导指南看临床磷结合剂的使用ppt课件

1 从 CKD-MBD诊治指导看 临床磷结合剂的应用 2 2 瑞典法国 加拿大 日本澳大利亚 /新西兰意大利比利时 德国美国英国 西班牙 中国 4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5 6.2平均值 (mg/dL) = DOPPS-4研究中各国透析患者血清磷情况 与各国相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达 6.2mg/dl 血清磷不达标患者比例 (%) 3 我国目前对 CKD-MBD诊断和治疗现状 n 疾病知晓率低 n CKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测 n 检测手段不够健全，方法不统一 n 治疗方法、药物剂量、疗程不规范，治疗达标率低 n 临床及基础研究缺乏 刘志红 . 中华医学会肾脏病学分会 2013年会学术幻灯 . 福州 4 CKD-MBD诊治指导 制定的目的 中华医学会肾脏病学分会制定 CKD-MBD诊治指导 的目的： n 普及 CKD-MBD的基本概念和相关知识 n 对临床诊断和治疗 提出 可供参考的 意见和建议 n 提高 我国 CKD-MBD防治水平 n 为诊治指南的制定 奠定基础 2013年中华医学会肾脏病学年会上正式发布 参考 449篇中外文献全国近 40名专家共同参与 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 5 内容概要 1 CKD-MBD的定义及发生机制 2 CKD-MBD的诊断 3 CKD-MBD的治疗 6 CKD-MBD的定义 慢性肾脏病 -矿物质和骨异常（ CKD-MBD）是由于慢性肾脏 病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项 或多项表现： 1）钙、 磷、 PTH或维生素 D代谢异常 ； 2）骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常； 3）血管或其他软组织钙化。 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 7 随 CKD进展矿物质代谢异常逐渐加重 患者比例 (%) GFR水平 (mL/min/1.73m2) 钙 8.4mg/dl 磷 4.6mg/dl iPTH 65pg/ml 对北美 1814例 CKD患者的血清钙、磷和 iPTH指标进行横断面调查 Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38. 8 血磷升高是 CKD患者代谢失衡的中心环节 死亡率增加 磷排泄障碍 肾功能下降 骨化三醇 继发性甲旁亢 骨代谢异常 低钙血症 心血管钙化 甲状旁腺功能亢进 骨转换异常 血磷升高 1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516. 2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885. 9 血磷每升高 1mg/dL即可对透析患者造成严重危害 血磷每升高 1mg/dl 死亡风险 增加 18%1 冠状动脉钙化 增加 21%2 主动脉钙化 增加 25%2 胸主动脉钙化 增加 33%2 二尖瓣钙化 增加 62%2 血磷每升高 1mg/dl， 对 冠脉钙化 造成的危险相当于多透析 2.5年 3 1.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 3.Raggi P, et al. JACC. 2002;39.695-701. 10 血磷通过多种途径促进血管钙化 血磷通过以下途径促进血管钙化进展： 1. 使具有收缩性的 VSMC转化为软骨原性细胞，并通过 Na-P协调转运 蛋白使 VSMA细胞基质矿物质化； 2. 介导 VSMC细胞凋亡； 3. 抑制单核 /巨噬细胞分化为破骨样细胞； 4. 升高 FGF-23水平； 5. 减少 Klotho蛋白的表达。 Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834. 11 血管钙化程度与透析患者生存率呈负相关 110例持续血液透析 3个月的终末期肾病患者 Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38(4):938-942. 12 血磷 水平 与 透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关 925个透析中心、 25588例终末期肾病患者、持续透析超过 180天 Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530. 全因死亡风险 心血管死亡风险 13 持续控制高磷血症可显著降低透析患者死亡 风险 1 纳入 22937例血液透析患者的队列研究，随访至少 2年。旨在评估血液透析患者实验室检查指标 (甲状旁腺 激素、钙、磷 )达标情况及其对死亡风险的影响。 死亡相对危险 (RR) 3/12个月 6/12个月 9/12个月 12/12个月 血磷水平维持在 3.5-5.5mg/dL的时间 死亡风险 下降 38% 纳入 22937例血液透析患者的队列研究，随访至少 2年 持续降低血磷水平显著降低透析患者死亡风险达 38%2 1.中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 2.Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429. 14 内容概要 1 CKD-MBD的定义及发生机制 2 CKD-MBD的诊断 3 CKD-MBD的治疗 15 CKD-MBD诊断 -定期监测生化指标 钙磷检测 iPTH检测 ALP检测 25-羟维生素D CKD3期 6-12个月 根据基线水平 和 CKD进展 情况决定 6-12个月 根据基线水平 和治疗干预措 施决定 CKD4期 3-6个月 6-12个月 6-12个月，如iPTH升高可 增加频率 CKD5(D)期 1-3个月 3-6个月 6-12个月，如iPTH升高可 增加频率 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 CKD-MBD相关的生化指标异常是 CKD-MBD诊断的首要标志和治疗 的主要依据。 CKD-MBD生化指标监测时机 16 生化指标目标值 CKD 3-5期 CKD 5D期 磷（ mmol/L） 0.87-1.45 1.13-1.78 钙（ mmol/L） 2.10-2.50 iPTH（ pg/mL） 最佳的 iPTH水平目前尚不清楚 正常上限 *的 2-9倍 *iPTH正常值： 16-62（ pg/mL） 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 需要注意的问题和原则： 1. 对于 CKD3-5D期患者，需要根据生化指标的变化趋势以及对 CKD-MBD相关评估结果综合考虑 而非单个实验室检测结果来制定治疗决策。 2. 对于 CKD3-5D期患者， 建议分别对血清钙和磷的水平进行评估 ， 指导临床治疗，而 不以钙磷乘 积的结果指导临床 。 17 CKD-MBD诊断 -骨检测 n CKD-MBD骨异常主要包括：骨转运、骨矿化和骨量异常。可表现为骨折、骨痛、 身高变矮等。 n 骨 活检是诊断 CKD-MBD的金标准 ，但由于临床操作困难，建议仅对具备以下指征 患者行骨活检： n 不明 原因的骨折 n 持续性骨痛 n 不明原因的高钙血症 n 不明原因的低磷血症 n 可能的铝中毒 n 使用双膦酸盐治疗 CKD-MBD之前 n 骨密度（ BMD） 不能预测 患者骨折发生风险， 也不能预测 肾性骨营养不良的类型。 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 18 CKD患者骨异常的发生率 对 1983年 -2006年间 CKD-MBD患者行骨活检 CKD 3-5期患者 腹膜透析患者 血液透析患者 AD：无动力性骨病； OF：纤维性骨炎； OM：骨软化症 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130. 19 CKD-MBD诊断 -血管钙化 n 骨外钙化的评估是诊断 CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化 和软组织钙化等，其中 心血管钙化评估 对 CKD-MBD的预后评估最有意义。 n CT是心血管钙化诊断的金标准 。 心血管钙化评估 指征 方法 频率 有显著高磷血症 需要 个体化高剂量磷酸盐结 合剂治疗者 等待肾移植患者 CKD 5D期患者 医生评估后认为需要检 测的患者 采用侧位腹部 X光片检测 是否存在血管钙化 使用超声心动图检测是 否存在心脏瓣膜钙化 有条件的情况下可采用 电子束 CT及多层螺旋 CT 评估心血管钙化情况 6-12个月 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 20 内容概要 1 CKD-MBD的定义及发生机制 2 CKD-MBD的诊断 3 CKD-MBD的治疗 21 透析患者高磷血症综合治疗的 “3D”原则 21 n Diet 低磷饮食 n Dialysis 规律性透析，每周 3次 n Drugs 使用磷结合剂治疗 22 高磷血症治疗流程 1 2 3 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 限制饮食磷摄入（ 800-1000mg/d） 增加透析频率和透 析时间，能更有效 地清除血磷 23 通过限制蛋白质摄入控制血磷可能弊大于利 Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-18. 死亡风险比 蛋白质摄入 血磷 蛋白质摄入 血磷 (参考值 ) 蛋白质摄入 血磷 蛋白质摄入 血磷 死亡风险降低 死亡风险增加 最小程度校正 病例混合校正 30075例持续性血液透析患者，平均随访 3年 只有当蛋白质摄入量足够，同时血磷降低才能改善患者预后 24 常规透析方案不足以保持血磷平衡 SDHD：每日短期血透； NHD：夜间血液透析； HDF：血液透析滤过； APD：自动化腹 膜透析； CCPD：连续性周期腹膜透析； CAPD：连续性非卧床腹膜透析 除夜间血液透析 (NHD) 外，其他透析治疗均不 能保持血磷平衡 Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2)137-144. 25 1. 维持钙磷代谢平衡的药物治疗主要是 磷结合剂的使用 。 2. CKD 3-5期非透析患者，如果限制饮 食磷摄入后血磷水平仍高于目标值， 建议使用磷结合剂 。 3. CKD 5D期患者，如果通过限制饮食中 的磷的摄入和充分透析仍不能控制血 磷水平， 建议使用磷结合剂 。 诊治指导建议使用磷结合剂控制血磷 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 26 使用磷结合剂可显著提高透析患者生存率 前瞻性队列研究，纳入 10044例血液透析患者 使用磷结合剂治疗显著增加透析患者生存率达 25% 生存率 (%) P 0.0001 使用磷结合剂治疗的患者 未使用磷结合剂治疗的患者 生存率 增加 25% 随访时间 (天 ) Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396. 27 中国透析患者磷结合剂的使用远低于世界其他国家 患者百分比 患者人数 533 408 1583 4456 623 585 669 444 541 442 501 1369 Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study: DOPPS annual report.; 2010. http//annual report/index.htm DOPPS最新研究显示：中国透析患者磷结合剂的使用率仅为 58% 28 含钙磷结合剂的优缺点 含钙磷结合剂 优点 缺点 使用限制 碳酸钙 有效，随时可用 潜在的高钙血 症相关风险 ， 包括骨外钙化 和 PTH抑制， 存在消化道不 良反应 下列 4种情况限制使用含钙磷结合 剂： 1.高钙血症持续存在或反复发生 2.合并动脉钙化 3.无动力性骨病 4.血清 iPTH水平持续过低 醋酸钙 有效的磷酸盐结 合，相比碳酸钙 更有增强磷酸盐 结合的潜力，减 少钙的吸收 含钙磷结合剂使用方法及注意事项： 建议每日元素钙总量 (包括饮食 ) 不超过 2000mg。对于每日元素钙摄入量超过 2000mg、血钙超 过正常范围的患者，降磷治疗 建议使用非含钙磷结合剂。 中华医学会肾脏病学分会 . 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 . 2013 29 2013年荟萃分析显示：与含钙磷结合剂相比 非钙磷结合剂较钙剂可使患者死亡率下降 22% 有利于非含 钙磷结合剂 有利于含钙 磷结合剂 非含钙磷结合剂 发生事件人数 患者数 含钙磷结合剂 发生事件人数 患者数 权重 风险比 (95%CI) (P=0.04 ) 在 2009年对含钙和非含钙磷结合剂对 HD患者死亡率的影响做 Meta分析的基础 上进行数据更新，共纳入 11项以死亡率为研究终点的随机研究 Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print 30 非含钙磷结合剂的优缺点和使用剂量 非含钙磷结合剂 优点 缺点 碳酸镧 有效降磷；不含钙； 咀嚼服用。小样本临床研究显示，较含 钙制剂有 减轻主动脉钙化 的作 用 费用高；胃肠道不良反 应。胃肠道有极微量的吸 收（目前尚未发现因镧吸 收所致的严重不良反应） 司维拉姆 有效降磷；不含钙 /金属；不被吸收 ；一些研究发现较含钙制剂有减轻冠 状动脉或主动脉钙化的作用；降低血 浆 LDL-C水平 费用高；可能降低碳酸氢盐 水平 *；出现低钙血症时需补 充钙剂；胃肠道不良反应。 *盐酸司维拉姆 血磷水平 司维拉姆 2 碳酸镧 1 1.78血磷 2.42 800mg(1片 )， tid 250mg(0.5片 )， tid 2.42血磷 2.91 1600mg(2片 )， tid* 500mg(1片 )， tid 血磷 2.91 1600mg(2片 )， tid *盐酸司维拉姆： 1200或 1600mg， tid 药物初始使用剂量推荐 Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print 1.碳酸镧中国剂量： 500mg/片；司维拉姆中国剂量： 800mg/片 31 碳酸镧快速降磷，疗效持久稳定 血磷水平均值（ mmol/L ） 6个月 对照研究 (n=533) 6个月 延长研究 (n=333) 2年 延长研究 (n=112) K/DOQI指南推荐血磷 达标值 1.78mmol/L 碳酸镧可在 1周内 使血磷水平下降，治疗 3年可使 69%的患者血磷达标 多中心、随机对照研究，共入组 800例血磷 1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（ 375-3000mg/天 ， n=533）或碳酸钙（ 1500-9000mg/天， n=267）治疗 6个月，随后碳酸镧组（ n=333）和碳酸钙组（ n=185）均 接受碳酸镧继续治疗 6个月，对 161例患者再随访 2年（从入组开始即接受碳酸镧患者 112例）。观察血磷的变化情 况。Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71. 32 碳酸镧组 安慰剂组 血磷水平 (mmol/L) 滴定期 维持期 经 4周滴定治疗后，有 61.6%患者血磷得到控制。 维持期末，碳酸镧组有 57.9%的患者血磷水平 1.78 mmol/L(P=0.0001)。安慰组 只有 13.3%。 Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11. 碳酸镧对于中国患者疗效可靠 33 碳酸镧保持 PTH处于正常范围 开放性、多中心、平行对照研究，共纳入 1359例伴高磷血症的 HD患者 碳酸镧治疗 2年，可 维持 PTH水平在正常范围 碳酸镧 标准治疗 研究周 血清 PTH (p g/mL) 0 150 200 250 300 筛选 52 16 18 20 22 24 50 100 1443261473 K/DOQI指南推荐的 CKD 5 期患者的目标范围 研究月 该研究为一项开放性、多中心、平行对照研究，共纳入 1359例血磷水平 5.9mg/dl的血液透析患者 ，随机分别接受碳酸镧（ 250-3000mg/天， n=682）或标准治疗（ n=677） ,随访 2年，旨在评估碳酸 镧的疗效及安全性。 Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11. 34 碳酸镧高钙血症发生率极低 发生高钙血症患者比例 (%) 碳酸钙 碳酸镧 多中心、随机对照、平行研究，共纳入 800名经经 1-3周洗脱期血磷水平仍大于 5.58mg/dl的患者，分别 接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为 375mg/天，经 5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达 3000mg/天，维持治疗剂量 20周，观察血磷变化情况。 服用碳酸镧发生高钙血症的患者仅为 0.4% Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19. 35 冠状动脉钙化评分变化值 P=0.036 碳酸钙组 (n=23) 碳酸镧组 (n=19) 冠状动脉钙化评分变化百分比 (%) -6.4% 41.2% 36.8% n=42 n=19 n=23 0-6个月冠脉钙 化评分百分比 6-12个月冠脉钙 化评分百分比 P=0.024碳酸钙组碳酸镧组 与碳酸钙相比， 碳酸镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展 换用碳酸镧 6个月后冠脉钙 化评分显著下降 换用碳酸镧 6个月后冠脉钙化 评分变化百分比显著下降 42例血液透析治疗 (HD)患者接受碳酸钙治疗 6个月后，随机分别换用碳酸镧 (n=19)或继续碳酸钙 (n=23)治 6个月，总共接受磷结合剂治疗 12个月。观察两种磷结合剂对 HD患者冠状动脉钙化的影响。 Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013. 36 与碳酸钙相比， 碳酸镧可显著延缓血透患者主动脉钙化进展 18个月的治疗显示： 与碳酸钙相比，碳酸镧 显著延缓主动脉钙化进展 18个月 主动脉钙化平均程度 (HU)* 100 300 500 700 900 1100 基线 碳酸钙 碳酸镧 (P 0.001) 随机对照研究，共入组 45例血液透析患者，分别接受碳酸镧 (n=22)和碳酸钙 (n=23)治疗 18个月， 主要观察患者主动脉钙化情况。 *HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的 ct值单位。 Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298. 37 与碳酸钙相比， 碳酸镧能够改善骨细胞功能及活性 治疗 1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例 患者比例 (%) 恶化 维持 改善 碳酸镧组 碳酸钙组 在 12个国家 18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入 98例持续透析治疗至少 3个月的 CKD患 者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙 8周剂量滴定和 44周维持治疗，对其中符合要求的 63例患者 (碳 酸镧组 33例，碳酸钙组 30例 )行二次骨活检 *。 *入组时做第一次骨活检 Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37. 38 COSMOS研究：与其他治 疗 方案相比 含有碳酸 镧 的治 疗 方案死亡 风险 最低 联合 治疗： 碳酸镧 +司维拉姆治 疗能更好的降低死亡风险 单药 治疗： 碳酸镧 能更好的 降低全因死亡风险 Cannata-Anda JB, et al. Kidney Int. 2013. Epub ahead of print 39 福斯利诺 片剂负荷最低，增加患者依从性 与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺 用药片数最少 39 0 3 6 9 12 每天服药片数 碳酸钙 （ 500mg/片） 醋酸钙 （ 667mg/片） 碳酸镧 （ 500mg/片） 碳酸司维拉姆 （ 800mg/片） 3片 * 7片 * 9片 * 10片 * Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49. 体内研究