Meta分析及其应用ppt课件

Principles and Application of Meta-analysis n 系统综述和系统综述和 Meta分析分析 n Meta分析的步骤和方法分析的步骤和方法 n Meta分析常用的统计方法分析常用的统计方法 n Meta分析的偏倚及其检查分析的偏倚及其检查 n Meta分析的应用分析的应用 内容提要内容提要 The buzzword in medicine in the 21th century: Where is the evidence? 二十一世纪医学界最流行的一句话 : 证据在哪里 ? 第一级：第一级： 按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的 随随 机对照试验（机对照试验（ RCT） 所作的所作的 系统评价（系统评价（ system review， SR） 或或 Meta分析分析 第二级：第二级： 单个大样本单个大样本 随机对照试验（随机对照试验（ RCT） 第三级：第三级： 虽未使用虽未使用 RCT但设计很好的但设计很好的 队列研究队列研究 、 病例对照病例对照 研究研究 或无对照的或无对照的 系列病例观察系列病例观察 第四级：第四级： 专家意见专家意见 循证医学中证据的等级循证医学中证据的等级 Evidence Pyramid /ebm/2100.htm 系统综述和系统综述和 Meta分析分析 概念、区别和应用概念、区别和应用 n 系统综述系统综述 （ systematic review， SR） 被公认为被公认为 客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证 据的最佳手段。据的最佳手段。 n Meta分析分析 （ Meta analysis） 作为系统综述中使作为系统综述中使 用的一种统计方法，在医学研究领域已得到广用的一种统计方法，在医学研究领域已得到广 泛应用。泛应用。 引引 言言 Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed in 1993-2004 n 海量信息需要整合海量信息需要整合 n 避免避免 “只见树木不见森林只见树木不见森林 ” n 克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷 n 连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁 为什么要进行系统综述和为什么要进行系统综述和 Meta分析？分析？ 系统综述的概念系统综述的概念 系统综述系统综述 （ systematic review， SR），也称），也称 “系统评价系统评价 ” ，是由，是由 Archie Cochrane在在 1979年提出的一种全新的文献年提出的一种全新的文献 综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病因、诊断、综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病因、诊断、 治疗或预后等），系统、全面地收集治疗或预后等），系统、全面地收集 全世界所有已发表或全世界所有已发表或 未发表未发表 的研究，采用临床流行病学的原则和方法严格的研究，采用临床流行病学的原则和方法严格 评价评价 文献，筛选出符文献，筛选出符 合质量标准的文献，进行定性或合质量标准的文献，进行定性或 定量合成定量合成 ，得出综合可靠的结论。，得出综合可靠的结论。 叙述性文献综述与系统综述的区别叙述性文献综述与系统综述的区别 特征特征 叙述性文献综述叙述性文献综述 系统评价系统评价 研究的问题研究的问题 涉及的范围常较广泛涉及的范围常较广泛 常集中于某一问题常集中于某一问题 原始文献的来源原始文献的来源 常未说明、不全面常未说明、不全面 明确，常为多渠道明确，常为多渠道 检索方法检索方法 常未说明常未说明 有明确的检索策略有明确的检索策略 原始文献的选择原始文献的选择 常未说明，有潜在偏倚常未说明，有潜在偏倚 有明确的选择标准有明确的选择标准 原始文献的评价原始文献的评价 评价方法不统一或未评价评价方法不统一或未评价 有严格的评价方法有严格的评价方法 结果的综合结果的综合 多采用定性方法多采用定性方法 多采用定量方法多采用定量方法 结论的推断结论的推断 有时遵循研究依据，较主观有时遵循研究依据，较主观 多遵循研究证据，较客观多遵循研究证据，较客观 结果的更新结果的更新 未定期更新未定期更新 定期根据新试验进行更新定期根据新试验进行更新 n Cochrane系统综述是指系统综述是指 Cochrane协作网成员协作网成员 在统一工作手册指导下，在相应在统一工作手册指导下，在相应 Cochrane评价评价 组编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。组编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。 Cochrane系统综述系统综述 Cochrane Reviews n 定性系统综述定性系统综述 qualitative systematic review n 定量系统综述定量系统综述 quantitative systematic review 系统综述的类型系统综述的类型 Meta分析分析 综述综述 Meta分析分析系统综述系统综述 From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford. 综述综述 Meta分析分析系统综述系统综述 From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford. 综述综述 Meta分析分析系统综述系统综述 From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford. n Meta分析分析 是对已发表和未发表的具有相同目的的是对已发表和未发表的具有相同目的的 多个独立研究结果进行综合统计分析和评价，是一多个独立研究结果进行综合统计分析和评价，是一 种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。 Meta分析的概念分析的概念 A Definition of Meta Analysis Meta-analysis refers to the analysis of analysesthe statistical analysis of a large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating findings. Glass, 1976 The Analysis of Analyses Meta-analysis is a name that is given to any review article in which the results of several independent studies are combined statistically to produce a single estimate of the effect of a particular intervention or health care situation. Jadad, 1998 The Art of Research Synthesis n 1904年：年： Pearson K提出提出 “data pooling”。 n 1920s： Fisher提出提出 P值综合，值综合， Meta分析真正萌芽。分析真正萌芽。 n1971年：年： Light和和 Smith提出可以从不同研究结果汇总原提出可以从不同研究结果汇总原 始数据进行综合分析。始数据进行综合分析。 n 1976年：年： Glass将合并统计量文献综合方法称为将合并统计量文献综合方法称为 “Meta- analysis”，并将，并将 Meta定义为定义为 “more comprehensive”。 Meta分析的产生分析的产生 Meta分析的目的分析的目的 n 增加 统计学检验效能统计学检验效能 n 定量估计研究效应的 平均水平平均水平 n 解决或调和各研究结果的 不一致性或矛盾不一致性或矛盾 ，定量 综综 合评价效应大小合评价效应大小 n 发现某些 单个研究未阐明的问题单个研究未阐明的问题 ，寻找新的假说和 研究思路 n 通过 亚组分析亚组分析 ，得出一些新的结论 Meta分析的步骤和方法分析的步骤和方法 流程、内容和注意事项流程、内容和注意事项 目的和任务目的和任务 文献搜寻文献搜寻 研究质量的评价研究质量的评价 研究特征的记录研究特征的记录 研究结果的记录研究结果的记录 统计合并方法统计合并方法 敏感性分析（全部研究）敏感性分析（全部研究） 结论及建议结论及建议 目的目的 ： Meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视分析是对已有的研究结果的综合，可以视 为为 证据的观察性研究证据的观察性研究 ，因此与开展其他研究一样，因此与开展其他研究一样， 首先首先 拟定一个详细的课题计划书。拟定一个详细的课题计划书。 内容内容 ： 应阐明本次应阐明本次 Meta分析的目的，检验假设，特殊分析的目的，检验假设，特殊 注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分 析资料的方法和标准等析资料的方法和标准等 。 注意事项注意事项 ： 首先目的应当简单明确；其次要根据研究首先目的应当简单明确；其次要根据研究 目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘 录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。 拟定研究计划书拟定研究计划书 原则原则 ：多途径、多渠道、最大限度地：多途径、多渠道、最大限度地 收集相关文献。收集相关文献。 来源来源 ： 计算机检索（计算机检索（ Medline、 PubMed、 CBMDISC等）等） 参考文献的追溯参考文献的追溯 手工检索手工检索 灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等 请教相关领域的专家请教相关领域的专家 再版杂志再版杂志 Cochrane Collaboration随机化对照试验登记系统随机化对照试验登记系统 等等等等 收集资料收集资料 根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究 n 检索大量的文献检索大量的文献 n 根据入选和排除标准进行仔细的筛选根据入选和排除标准进行仔细的筛选 n 挑出合格的研究进行系统综述和挑出合格的研究进行系统综述和 Meta分析分析 排除排除 Retrieve full text Exclude Not sure Include Include 阅读标题和摘要阅读标题和摘要 排除排除 可能符合纳入标准者可能符合纳入标准者 对照纳入标准对照纳入标准 排除排除 不肯定不肯定 合格者纳入合格者纳入 补充信息补充信息 纳入纳入 收集相关文献收集相关文献 阅读全文阅读全文 研究对象：研究对象： 1970-1997年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料 资料选择标准：资料选择标准： （ 1）是以社区为基础的）是以社区为基础的 （ 2）样本人群是全人群的）样本人群是全人群的 （ 3）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照 （ 4）干预时间）干预时间 4年及以上年及以上 （ 5）措施为多危险因素干预）措施为多危险因素干预 （ 6）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死 亡率；亡率； （ 7）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验 研究及二级预防试验研究。研究及二级预防试验研究。 例如：例如： 对高血压社区综合防治效果进行评价的一项对高血压社区综合防治效果进行评价的一项 Meta分析分析 Meta分析是对原有研究结果的再分析分析是对原有研究结果的再分析 ，因此，因此， Meta分分 析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从 高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。 至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：至少应从以下三方面来评估一个研究的质量： 复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估 n方法学质量方法学质量 ： 研究设计和实施中避免或减小偏倚的程度研究设计和实施中避免或减小偏倚的程度 n 精确度精确度 ： 即随机误差的程度，可信区间的宽度即随机误差的程度，可信区间的宽度 n 外部真实性外部真实性 ： 研究结果外推的程度研究结果外推的程度 Meta分析的质量评价标准分析的质量评价标准 n QUOROM声明声明 ： RCT的的 Meta分析分析 - Lancet,1999,354(27):1896-1900 n MOOSE声明声明 ：观察性研究的：观察性研究的 Meta分析分析 - JAMA 2000， 283（ 15）：）： 2008 -2012 n 诊断试验评价诊断试验评价 - Meta-analytic methods for diagnostic test accuracy J Clin Epidemiol. 1995 Jan;48(1):119-30 - Systematic reviews to evaluate diagnostic tests Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001 Mar;95(1):6 01. Predetermined method （事先明确纳入标准） 02. Specification of the agent（规定好危险因素的测量方法） 03. Unbiased data collection（无偏地收集数据） 04. Anamnestic equivalence（回忆平衡） 05. Avoidance of constrained cases（避免主观选择病例） 06. Avoidance of constrained controls（避免主观选择对照） 07. Equal diagnostic examination（同等的诊断性检查） 08. Equal diagnostic surveillance （同等的诊断性监测） 10. Equal clinical susceptibility（同等的临床易感性） 11. Avoidance of protopathic bias（避免检出症候偏倚） 12. “Community control” for Berksons bias（社区对照） Horwitz RI， Feinstein AR. Methodologic standards and contradictory results in case- control research. Am J Med 1979； 66(4)： 556-562 评估病例对照研究质量的评估病例对照研究质量的 12条标准条标准 Jadad评价量表评价量表 RCT质量评价标准质量评价标准 n 随机分组序列的产生方法随机分组序列的产生方法 2分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列 1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待 0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法 n 双盲法双盲法 2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的 1分：试验仅提及采用双盲法 0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当 n 退出与失防退出与失防 1分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述 0分：没有提到退出与失防 评价评价 ： 1或 2分 低质量 ； 3-5分 高质量 n 随机序列的产生随机序列的产生 1 恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（ 2分） 2 不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（ 1分） 3 不恰当：采用交替分配的方法如单双号（ 0分） n 随机化隐藏随机化隐藏 1 恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不 透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（ 2分） 2 不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（ 1分） 3 不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不 能防止分组的可预测性的措施（ 0分） 4 未使用（ 0分） n 盲法盲法 1 恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（ 2分） 2 不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（ 1分） 3 不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（ 0分） n 撤出与退出撤出与退出 1 描述了撤出或退出的数目和理由（ 1分） 2 未描述撤出或退出的数目或理由（ 0分） 修订修订 Jadad量表量表 （ 1-3分分 低质量 ， 4-7分分 高质量 ） 每一个研究都按事先制定的每一个研究都按事先制定的 资料摘录表资料摘录表 内容提取相应内容提取相应 变量并填表，进一步使用专用的变量并填表，进一步使用专用的 Meta分析软件（如分析软件（如 RevMan）或其他软件（如）或其他软件（如 SAS、 SPSS、 EXCEL等）建等）建 立数据库。立数据库。 需要注意的问题：需要注意的问题： 计量资料必须注明单位；比较的两计量资料必须注明单位；比较的两 组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的 比率来表示。比率来表示。 提取变量，填写过录表，建立数据库提取变量，填写过录表，建立数据库 采用相应的公式计算采用相应的公式计算 各独立研究的效应大小各独立研究的效应大小 。 通常两组间比较时通常两组间比较时 计算各独立研究的效应大小计算各独立研究的效应大小 连续变量连续变量 平均差值平均差值 率差率差 （ RD） 二分变量二分变量 比值比比值比 （ OR） 相对危险度相对危险度 （ RR） 异质性检验异质性检验 n 重要性重要性 Meta分析重要的环节分析重要的环节 n 目目 的的 检查各个独立研究的结果是否具有检查各个独立研究的结果是否具有 可合并性可合并性 n 异质性产生的原因异质性产生的原因 研究设计不同研究设计不同 / 试验条件不同试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协变量的存在协变量的存在 n 注注 意意 资料的资料的 “可合并性可合并性 ” n 一种观点一种观点 ：剔除结果方向不一致的研究是不恰当的，：剔除结果方向不一致的研究是不恰当的， 应进一步核实资料的可靠性与处理方式，找出异质性的应进一步核实资料的可靠性与处理方式，找出异质性的 来源。来源。 n 另一种观点另一种观点 ：应对各个独立研究的质量进行评价，如：应对各个独立研究的质量进行评价，如 果存在严重问题，要剔除低质量的研究，否则，将不同果存在严重问题，要剔除低质量的研究，否则，将不同 研究背景的研究结果合并不但无意义，反而容易导致错研究背景的研究结果合并不但无意义，反而容易导致错 误的结论；如果没有严重问题，则可按相同变量进行误的结论；如果没有严重问题，则可按相同变量进行 分分 层合并分析层合并分析 或是利用或是利用 随机效应模型随机效应模型 进行合并分析。进行合并分析。 有关异质性的争论有关异质性的争论 Meta分析中异质性资料处理的方法分析中异质性资料处理的方法 n 经过异质性检验，如果各独立研究的结果是经过异质性检验，如果各独立研究的结果是 同质同质 的的 ，可以采用，可以采用 固定效应模型固定效应模型 （ fixed effect model， FEM ） 计算合并后的综合效应；计算合并后的综合效应； n 如果各研究的结果如果各研究的结果 不同质不同质 ，还要计算合并后的统计，还要计算合并后的统计 量，可以采用量，可以采用 随机效应模型随机效应模型 （ random effect model， REM） 。 计算合并后综合效应的大小计算合并后综合效应的大小 概念概念 是检查一定假设条件下所获得结果稳定性的方法，是检查一定假设条件下所获得结果稳定性的方法， 目的是目的是 发现影响发现影响 Meta分析研究结果和产生不同结论的原因。分析研究结果和产生不同结论的原因。 方法方法 敏感性分析敏感性分析 n按不同研究特征对纳入的文献进行按不同研究特征对纳入的文献进行 分层分析分层分析 ，比较合并效，比较合并效 应间有无显著性差异；应间有无显著性差异； n采用采用 不同模型不同模型 计算效应合并值点估计和区间估计，比较合计算效应合并值点估计和区间估计，比较合 并效应间有无显著性差异并效应间有无显著性差异 ； n从纳入研究中从纳入研究中 剔除剔除 质量相对较差的文献后质量相对较差的文献后 重新重新 进行进行 Meta分分 析析 ，比较前后合并效应间有无显著性差异，比较前后合并效应间有无显著性差异 ； n改变改变 研究的研究的 纳入和剔除标准纳入和剔除标准 后，对纳入的研究后，对纳入的研究 重新重新 进行进行 Meta分析分析 ，比较合并效应间有无显著性差异，比较合并效应间有无显著性差异 。 按论文写作的格式要求写出按论文写作的格式要求写出 Meta分析的总结报告。分析的总结报告。 总结包括三部分：总结包括三部分： （ 1）材料与方法（）材料与方法（ Materials & Methods） （ 2）结果（）结果（ Results） （ 3）讨论（）讨论（ Discussion） 总结报告总结报告 Meta分析常用的统计方法分析常用的统计方法 基本原理、方法和应用基本原理、方法和应用 n 异质性检验异质性检验 n 计算合并效应量计算合并效应量 n 合并效应量的假设检验合并效应量的假设检验 可信区间可信区间 、 Z（或（或 U）检验）检验 Meta分析统计过程的主要内容分析统计过程的主要内容 异质性分析与异质性检验异质性分析与异质性检验 n 按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行 合并或比较等统计分析，反之，则不能。合并或比较等统计分析，反之，则不能。 n Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异分析过程需要对多个研究的结果进行异 质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使 之达到同质。之达到同质。 异质性检验异质性检验 n 异质性检验异质性检验 tests for heterogeneity 又称又称 同质性检验同质性检验 tests for homogeneity n 用假设检验的方法检验多个独立研究是否用假设检验的方法检验多个独立研究是否 具有异质性（同质性）具有异质性（同质性） 可合并性可合并性 。 n 检验统计量检验统计量 Q服从自由度为服从自由度为 K-1的卡方（的卡方（ 2）分布，因）分布，因 此，当计算得到此，当计算得到 Q后，需由卡方分布获取概率，故又将后，需由卡方分布获取概率，故又将 此检验叫做卡方检验此检验叫做卡方检验 (Chi square test) 。 异质性检验（异质性检验（ Q） 为每个研究的权重，第为每个研究的权重，第 i个研究的权重个研究的权重 按下式计算：按下式计算： n 若异质性检验检验结果为若异质性检验检验结果为 P 0.10时，多个研究时，多个研究 具有同质性，可选择具有同质性，可选择 固定效应模型（固定效应模型（ FEM） ； n 若多个研究结果为若多个研究结果为 P0.10时，多个研究不具有时，多个研究不具有 同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍 无法消除异质性的资料，可选择无法消除异质性的资料，可选择 随机效应模型随机效应模型 （ REM） 。 异质性检验（异质性检验（ Q） 异质性检验（异质性检验（ I2） n RevMan 4 .2及以后的软件中，出现了新的异及以后的软件中，出现了新的异 质性指标，即质性指标，即 I2。计算公式如下：。计算公式如下： Q为异质性检验的卡方值为异质性检验的卡方值 2， K为纳入为纳入 Meta分析的研究个数。分析的研究个数。 I2 的意义的意义 n 在在 RevMan中，中， I2可用于衡量多个研究结果间可用于衡量多个研究结果间 异质程度大小的指标异质程度大小的指标 。这个指标用于描述由各。这个指标用于描述由各 个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（ 异质性）占总变异的百分比。异质性）占总变异的百分比。 n 在在 Cochrane系统评价中，只要系统评价中，只要 I2不大于不大于 50% ， 其异质性可以接受。其异质性可以接受。 异质性分析与处理的方法异质性分析与处理的方法 n 当异质性检验出现当异质性检验出现 P0.10时，首先应找出产生异时，首先应找出产生异 质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻 重、对照选择等是否相同。重、对照选择等是否相同。 n 由上述原因引起的异质性，可使用由上述原因引起的异质性，可使用 亚组分析（亚组分析（ subgroup analysis）、）、 Breslow-Day法法 和和 回归近回归近 似法似法 。 亚组分析（亚组分析（ subgroup analysis） n 根据根据 Cochrane系统评价要求，而在系统评价的系统评价要求，而在系统评价的 计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进 行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计 划书中加以说明。划书中加以说明。 n 在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组 分析。分析。 合并统计量的两种统计模型合并统计量的两种统计模型 n 固定效应模型（固定效应模型（ fixed effect model， FEM） 若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使 用固定效应模型。用固定效应模型。 n 随机效应模型（随机效应模型（ random effect model ， REM） 若多个研究不具有同质性时，先对异质原因若多个研究不具有同质性时，先对异质原因 进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决 异质性时，可使用随机效应模型。异质性时，可使用随机效应模型。 固定效应模型图示固定效应模型图示 随机效应模型图示随机效应模型图示 分类变量（分类变量（ category, dichotomous） n 固定效应模型固定效应模型 ，指标：，指标： RR 、 OR standard odds ratio法法 Mantel-Haenzel法法 Peto 法法 n 随机效应模型随机效应模型 ，指标：，指标： RR 、 OR DerSimonian & Laird （ D-L）法）法 数值变量数值变量 （ continuous） n 固定效应模型固定效应模型 WMD， 加权均数差法加权均数差法 （ Weighted Mean Difference） SMD，标准化均数差法，标准化均数差法 （ Standardised Mean Difference） n 随机效应模型随机效应模型 D-L法法 合并统计量方法汇总合并统计量方法汇总 关于随机效应模型（关于随机效应模型（ 1） n 随机效应模型一种对异质性资料进行随机效应模型一种对异质性资料进行 Meta 分析的方法，但是该法不能控制混杂、也分析的方法，但是该法不能控制混杂、也 不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除 产生异质性的原因。产生异质性的原因。 n 目前，随机效应模型多采用目前，随机效应模型多采用 DerSimonian & Laird法（法（ D-L法法 ）。）。 关于随机效应模型（关于随机效应模型（ 2） n D-L法是法是 通过增大小样本资料的权重通过增大小样本资料的权重 ， 减少大样减少大样 本资料的权重来处理资料间的异质性本资料的权重来处理资料间的异质性 ，而这种，而这种 处理存在着较大风险。处理存在着较大风险。 n 通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而 大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此， 经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量 好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息 ，故，故 应谨慎使用，下结论也应较为慎重应谨慎使用，下结论也应较为慎重 。 合并效应量的假设检验合并效应量的假设检验 n 用假设检验（用假设检验（ hypothesis test）的方法检验多）的方法检验多 个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具 有统计学意义，其原理与常规的假设检验完有统计学意义，其原理与常规的假设检验完 全相同。全相同。 n 两种方法：两种方法： U检验（检验（ Z test） 卡方检验（卡方检验（ Chi square test） n 根据根据 Z或或 U值或卡方值得到该统计量下概率（值或卡方值得到该统计量下概率（ P ）值）值 若若 P0.05，多个研究的合并效应量有统计学，多个研究的合并效应量有统计学 意义意义 若若 P 0.05，多个研究的合并效应量没有统，多个研究的合并效应量没有统 计学意义计学意义 假设检验的结果判定假设检验的结果判定 合并效应量的可信区间合并效应量的可信区间 n 可信区间（可信区间（ confidence interval， CI） 是按一定的概率估计总体参数（总体均数、是按一定的概率估计总体参数（总体均数、 总体率）所在的范围（区间）总体率）所在的范围（区间） ，如，如 95% 的的 CI， 是指该范围（区间）包含总体参数的可能性为是指该范围（区间）包含总体参数的可能性为 95% 。 n 可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个 用途。用途。 OR与与 RR的可信区间的可信区间 n 若选择若选择 OR或或 RR为合并统计量时，其为合并统计量时，其 95% 的可的可 信区间与假设检验的关系如下：信区间与假设检验的关系如下： l 若其若其 95% CI包含了包含了 1，等价于，等价于 P0.05，即合并，即合并 统计量无统计学意义。统计量无统计学意义。 l 若其若其 95% CI的上下限均大于的上下限均大于 1或均小于或均小于 1，等价，等价 于于 P 0.05，即合并统，即合并统 计量无统计学意义。计量无统计学意义。 l 若其若其 95% CI的上下限均大于的上下限均大于 0或均小于或均小于 0，等价于，等价于 P 0.05，即合并效应量有统计学意义。，即合并效应量有统计学意义。 WMD与与 SMD的的 CI计算计算 n WMD合并合并 95% 的可信区间的可信区间 WMD合并合并 1.96SE(WMD) n SMD合并合并 95% 的可信区间的可信区间 SMD合并合并 1.96SE(SMD) WMD 法的森林图法的森林图 （ Revman 4.2.8） 无效线竖线的横轴尺度为无效线竖线的横轴尺度为 0 95%CI 上下限的连线上下限的连线 OR值位置，权重大小值位置，权重大小 Meta分析的偏倚及其检查分析的偏倚及其检查 来源、控制和检查来源、控制和检查 n 概念：概念： 指在资料收集、分析解释、发表和综指在资料收集、分析解释、发表和综 述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的 情况。情况。 n Meta分析的偏倚可分为：分析的偏倚可分为： 抽样偏倚（抽样偏倚（ sampling bias） 选择偏倚（选择偏倚（ selection bias 研究内偏倚（研究内偏倚（ within study bias） 偏倚的来源和控制偏倚的来源和控制 n 抽样偏倚是指查找相关文献时产生的偏倚。抽样偏倚是指查找相关文献时产生的偏倚。 发表偏倚发表偏倚 （ publication bias） 索引偏倚索引偏倚 （ index bias） 查找偏倚查找偏倚 （ search bias） 参考文献偏倚参考文献偏倚 （ reference bias） 或或 引文偏倚引文偏倚 多重发表偏倚多重发表偏倚 （ multiple publication bias） 英语语种偏倚英语语种偏倚 （ English language bias） 抽样偏倚抽样偏倚 系统、全面、无偏地检索出所有相关文献系统、全面、无偏地检索出所有相关文献 n 选择偏倚是指根据文献纳入和剔除标准选择符合选择偏倚是指根据文献纳入和剔除标准选择符合 Meta分分 析的文献时产生的偏倚析的文献时产生的偏倚 。 纳入标准偏倚纳入标准偏倚 （ inclusion criteria bias） 选择者偏倚选择者偏倚 （ selector bias） 选择偏倚选择偏倚 两人盲法独立进行两人盲法独立进行 敏感性分析敏感性分析 研究内偏倚是在资料提取时产生的偏倚。研究内偏倚是在资料提取时产生的偏倚。 提取者偏倚提取者偏倚 （ extractor bias） 研究质量评分偏倚研究质量评分偏倚 （ bias in scoring study quality） 报告偏倚报告偏倚 （ reporting bias） 研究内偏倚研究内偏倚 n Meta分析中先根据一个基本的入选标准收集全部的研分析中先根据一个基本的入选标准收集全部的研 究，再考虑不同的入选标准进行彻底的究，再考虑不同的入选标准进行彻底的 敏感性分析敏感性分析 ，这，这 是检查上述偏倚的最佳途径。是检查上述偏倚的最佳途径。 n 偏倚的检查：偏倚的检查： 漏斗图分析（漏斗图分析（ funnel plots） 计算失安全数（计算失安全数（ fail-safe number， NFs） 偏倚的检查偏倚的检查 n 漏斗图漏斗图 相对于样本量的效应值相对于样本量的效应值 研究的效应估计值作为横坐标研究的效应估计值作为横坐标 样本量作为纵坐标样本量作为纵坐标 n 漏斗图分析漏斗图分析 根据图形的不对称程度判断有无偏倚根据图形的不对称程度判断有无偏倚 基于效应的精确度随样本量增大而增加基于效应的精确度随样本量增大而增加 漏斗图分析漏斗图分析 散点图散点图 n 对效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增对效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增 加加 小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布 范围较宽；范围较宽； 大样本研究的效应估计值分布范围较窄。大样本研究的效应估计值分布范围较窄。 n 当没有偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之当没有偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之 为为 “漏斗图漏斗图 ”。 漏斗图与偏倚漏斗图与偏倚 从均数为从均数为 1.5，标准差为，标准差为 0.7的正态总体的的正态总体的 140次随机抽样结果次随机抽样结果 对称的漏斗图对称的漏斗图 有偏倚的散点图有偏倚的散点图 不对称的漏斗图不对称的漏斗图 RevMan中的漏斗图中的漏斗图 n 在在 RevMan软件中，漏斗图是软件中，漏斗图是 横坐标横坐标 ： OR或或 RR对数值（对数值（ logOR或或 logRR） 纵坐标纵坐标 ： OR或或 RR对数值标准误的倒数对数值标准误的倒数 1/SE(logRR) 以真数标明横坐标的标尺以真数标明横坐标的标尺 以以 SE(logRR) 标明纵坐标的标尺标明纵坐标的标尺 RevMan 4.2.8 漏斗图漏斗图 漏斗图的用途漏斗图的用途 n 漏斗图主要用于观察某个系统评价或漏斗图主要用于观察某个系统评价或 Meta分析结分析结 果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。 n 如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不 对称越明显，偏倚程度也就越大。对称越明显，偏倚程度也就越大。 n 漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可 能存在其他原因。能存在其他原因。 漏斗图不对称的主要原因漏斗图不对称的主要原因 n 选择性偏倚（选择性偏倚（ Selection bias） n 发表偏倚（发表偏倚（ Publication bias） n 语言偏倚（语言偏倚（ Language bias） n 重复发表偏倚（重复发表偏倚（ Multiple publication bias） n 等等等等 n 定义定义 Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才分析中计算需多少阴性研究结果的报告才 能使结论逆转。能使结论逆转。 n 用途用途 估计发表偏倚的程度。估计发表偏倚的程度。 P为为 0.05和和 0.01时计算公式如下时计算公式如下 失安全数失安全数 n 意义意义 失安全数失安全数 ，说明，说明 Meta分析的结果越稳定，结分析的结果越稳定，结 论被推翻的可能性论被推翻的可能性 。 研究个数 各个独立研究的 值 Meta分析的应用分析的应用 举例、局限性和思考举例、局限性和思考 Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement / 女童掌骨女童掌骨 皮质厚度的皮质厚度的 11个研究个研究 方积乾 .医学统计学与电脑实验 .第二版 .上海科学技术出版社 ,2001,349-350. 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