阿卡波糖卡博平研究新进展ppt课件

阿卡波糖研究新进展 1.阿卡波糖与 IGT 2.阿卡波糖与心血管事件 3.阿卡波糖作为联合用药的应用 1 阿卡波糖的结构和作用机理 l 阿卡波糖为一假性四糖，其结构中含有环 己六醇、氨基糖及两分子右旋葡萄糖。 2 有效 降糖 依从性好 避免不良反应 安全 单药使用少发生低血糖 阿卡波糖目前已成为重要的口服治 疗 2型糖尿病药物之一。 3 其作用机制不同于其他口服降糖药物 抑制肠壁上 - 糖苷酶，延缓碳水化合物、多糖 分解为葡萄糖，使肠道吸收缓慢从而降低血糖 不刺激胰岛素的分泌，减低胰岛素的需要量， 可提高胰岛素的敏感性 4 阿卡波糖 作用机理 阿卡波糖 5 阿卡波糖 : 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 u 竞争性抑制 糖苷酶 u 减缓葡萄糖吸收入血 餐后血糖峰值降低 6 阿卡波糖 延缓葡萄糖的吸收 碳水化合物 十二指肠 空肠 回肠 无阿卡波糖 使用阿卡波糖 空肠 回肠 空肠 回肠 无阿卡波糖 使用阿卡波糖 碳水化合物吸收 碳水化合物 7 阿卡波糖 延缓碳水化合物的吸收 8 高血糖 高游离脂肪酸 糖苷酶抑制剂 线粒体 O2- PKC NF-B NDAPH氧化酶 iNOS eNOS O2- NO Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐 , ONOO-)粘附分子 促炎细胞因子 DNA损害 PARP GAPDH Nitrotyrosine 硝基酪氨酸 肌肉 脂肪细胞 胰岛素抵抗 内皮细胞 内皮功能失调 细胞 胰岛素生成 /分泌缺陷Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture 磷酸甘油醛脱氢酶 聚合酶 9 阿卡波糖与 IGT 10 代谢综合征 肥胖 /超重 高血压 脂代谢紊乱 高血糖 IGT 2型糖尿病 大血管并发症 微血管并发症 11 餐后高血糖形成研究热点之一 1.提高糖尿病确诊率和知晓率 2.关注 IGT人群 糖尿病前期预防糖尿病 IGT人群心血管风险增高预防大血管病变 降低死亡风险 3.更新控制血糖的概念持续控制 全天平稳 强化治疗 12 阿卡波糖 单药 治 疗 有效平 稳 餐后血糖 作者 n 剂 量 （ mg/day） 治 疗 周期（ weeks） 餐后血糖降 值 （ mg/dL） Hasche u. Mertes 50 300 104 -91 Hoffmann u.Spengler 63 300 24 -40 Lindstrom et al. 75 300 24 -52 Braun et al. 86 300 24 -58 Coniff et al. 122 300 16 -76 Hoffmann u. Spengler 58 300 24 -40 Hotta et al. 37 300 24 -65 Hanefeld et al. 94 300 24 -53 Coniff et al. 129 600 24 -49 Chiasson et al. 67 150-600 52 -81 Coniff et al. 89 150-900 24 -50 Mean from all studies SD -54 15.813 单剂使用阿卡波糖，考察血糖波动情况 74 4703舒张压 (mmHg) 133 41195收缩压 (mmHg) 67363 2心率（次 /分） 92.8 1.195.4 2.1臀围 (cm) 93.7 2.184.9 4.4腰围 (cm) 66.8 2.762.4 4.1体重（ kg） 26.9 0.823.3 0.9BMI (kg/m2) 51.0 2.146.5 1.2年龄（岁） 12 (6:6)14（ 7:7）性别（男 :女） 糖尿病对照变量 Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print 隔夜禁食后进食试验餐 总热量 450 kcal 蛋白质 15.3% 脂肪 33.3% 碳水化合物 51.4 % 进食前服用 100mg阿卡波 糖或安慰剂 测定 0、 30、 60、 90、 120 、 180、 240分血糖 测定前臂血流情况 14 临床研究证实：阿卡波糖 降低 T2DM餐后血糖峰 值，同时减小血糖波动，改善血管内皮功能 Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20 * 与 2型糖尿病试验餐组相比， P0.05 36 阿卡波糖显著降低 IGT人群平 均 IMT厚度 平均 IMT 厚度增加值 (mm) P = 0.027 M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-1078 平均干预时间为 3.9年 日治疗剂量为 300 mg/天 STOPNIDDM 37 小而密 LDL与不稳定性动脉粥样硬化斑块 小而密 LDL S-D LDL 内皮 血管腔 内膜 泡沫细胞 生长因子 金属蛋白酶 单核细胞 巨噬细胞 粘附分子 细胞因子 细胞增殖 基质降解 不稳定性斑块 氧化 LDL MCP-1 Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. 38 阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起 的动脉粥样硬化 Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939 39 阿卡波糖治疗组前后比较 Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 93940 Acarbose in the prevention of cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus Sophie Delorme1 and Jean-Louis Chiasson 41 高血压增加 2型糖尿病并发症的危险 高血压糖尿病患者与血压正常糖尿病患者相比： 显著增加了糖尿病相关性死亡危险，特别是由心 血管事件所致的死亡 （高血压较正常血压患者的优势比为 1.82） 显著上升心肌梗塞、心绞痛、中风、截肢等主要 并发症发病率 （高血压较正常血压患者的优势比为 1.56） Hypertension in Diabates Study Group.HDS.J Hypertens 1993;11:319-25. 42 糖尿病高血压患者与正常血压非糖尿 病患者相比的心血管事件相对危险性 压患者危险性 非糖尿病正常血 糖尿病患者危险性增加为 2倍 糖尿病高血压患者危险性增加为 4倍 参考文献： Hypertension in Diabetes Study (HDS), J Hypertens. 1993; 11: 319-325. 心 血 管 事 件 相 对 危 险 性 43 在 MRFIT平均 12年的随访后，不同收缩压水平 糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率 每万病人年的心血管死亡率 参考文献： Stamler J Dlabater Care 1993;16:434-444 mm hg 糖尿病 非糖尿病 44 显著降低收缩压 Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M,Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOPNIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94. 收缩压自基线值的改变（mm/mg) 45 舒张压的改变 Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M,Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOPNIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94. 舒张压自基线值的改变（mm/mg) 46 阿卡波糖作为联合治疗药物的应用 47 阿卡波糖与赖脯胰岛素的联合使用 血糖 AUC 0-240 分 ( mmol.min /L) 胰岛素 AUC 0-240 分 ( Ul.min /ml) Hermanns N, , et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004 Jun;112(6):310-4 71.67 62.83 58 60 62 64 66 68 70 72 74 血糖水平 (mmol.min/L) 193.5 155.19 0 50 100 150 200 250 胰岛素 (AUC0-240分 ) 赖脯胰岛素 赖脯胰岛素 +阿卡波 糖 P=0.002 P=0.001 48 阿卡波糖 与瑞格列奈联合使用 血糖 (mg/dl) 胰岛素分泌 AUC( 小时 x pmol/L) Rosak C, et al.Diabetes Nutr Metab. 2004 Jun;17(3):137-42. P0.001 P0.001 51.67 1596 1059 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 胰岛素 (AUC7.30-12.00h) 瑞格列奈 瑞格列奈 +阿卡波糖 P0.001 49 阿卡波糖与二甲双胍 联合用于超重的 2型糖尿病患者 Phillips P, et al., Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):269-73. HbA1c 变化 (%) 空 腹血糖值 (mmol/L) n = 83 采用二甲双胍治疗不满意的 超重 2型糖尿病患者 基线值 : A+M P+M HbA1c 8.05% 7.82% 空腹血糖 9.97 9.41 (mmol/L) 治疗时间 : 24周 阿卡波糖日剂量 : 3 x 100 mg 二甲双胍 2 x 850 mg 0 1.0 0.5 0.5 1.0 + 0.7 0.32 0 4 2 2 4 + 1.36 + 0.08 6 6 p 0.0001 p = 0.0395 二甲双胍 + 安慰剂 二甲双胍 + 阿卡波糖 二甲双胍 + 安慰剂 二甲双胍 + 阿卡波糖 50 联合用药按血糖状况选药 同时改善空腹及餐后高血糖 磺脲类、双胍类、格列酮类， 每日 2 次预 混胰岛素 主要改善餐后高血糖 -糖苷酶抑制剂，格列奈类 快速胰岛素： Lispro， Aspart 主要改善空腹血糖 睡前 NPH， Glargine， Detemir 51 阿卡波糖与胰岛素合用 可减少 1型糖尿病 低血糖发生 实用临床医学 2004;5:7-9 低血糖发生次数 P0.001 n=82 86 25 0 25 50 75 100 预混人胰岛素 预混人胰岛素 +阿卡波糖 52 阿卡波糖在强化治疗中的地位 有效 降低即时血糖 减少 餐后血糖迁移引起的血糖高度 变异性 降低 空腹血糖及 HbA1c 长期使用不会失效 单用不引起低血糖 不增加体重 改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗 有效降低心血管事件和心肌梗死发病危险 由于阿卡波糖特殊的作用机制，与其它任何类型降糖药 物联合使用均获得显著临床疗效 获得降糖收益和低血糖发生风险之间的平衡 53 阿卡波糖适用于 2