EGFR基因靶向治疗ppt课件

EGFR基因靶向治疗 1 主要内容 2 一、 EGFR蛋白的正常结构与功能 表皮生长因子受体（ Epidermal growth factor receptor ）， 简称为 EGFR、 ErbB-1或 HER1。是 ErbB受体家族家族的成 员之一。 erbB家族为受体酪氨酸激酶，是一类具有跨膜结构的酶蛋 白，包括 HER1/EGFR/erbB-1、 HER2/erbB-2、 HER3/erbB- 3、 HER4/erbB-4四个成员。 由于 EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增 殖，分化，迁移，并且与肿瘤的发生有关。 3 EGFR是一种跨膜蛋白，由 三个部分组成： 细胞外结构域：是配体的 结合位点； 单次跨膜的疏水 螺旋区 ； 细胞质部分：有自磷酸化 位点、和酪氨酸蛋白激酶 (RTK)活性结构域。 4 受体激活 ： 当 EGF同受 体细胞外结 构域结合位 点结合后， 受体被激活 ，导致两个 EGF受体单 体形成二聚 体，使酪氨 酸自我磷酸 化，激活细 胞质部分的 酪氨酸激酶 。 5 配体： 表皮生长因子 (EGF)、 转化生长因子 (TGF) 、 双向调节蛋白 (AR)、 - 细胞素 (BTC)、 肝素结合 EGF 样生长因 子 (HB-EGF) 、 表皮调节素 (EPR)等。 6 信号通路激活： 二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强，下游信号通路 的蛋白质可与 EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，分别引 起细胞内不同的信号应答，从而引起一系列生物效应，调 节细胞的生长、增殖，分化，迁移，与肿瘤的发生。 主要激活的信号通路有： JAK/STAT、 PI3K/AKT、 RAS信号 通路。 7 8 EGFR失活： 膜表面没有与配体结合的 EGFR单体，可被内吞至细胞内 部，被内吞的 EGFR一部分被细胞降解，一部分重新回到 细胞膜上。细胞膜上 EGFR的半衰期为 30分钟。 9 二、 EGFR在肿瘤中的变异 10 EGFR在肿瘤细胞中的变异： 数量变异 结构变异 11 数量变异： 正常情况下，一个细胞上 会有 4*10 41*10 5个 EGFR分子。 肿瘤细胞中，可观察到每 个细胞有 2*10 6个 EGFR 分子。 在许多肿瘤细胞中，都有 EGFR异常高表达现象。 当细胞膜上有高浓度的 EGFR单体时， EFGR分子 可在没有配体的情况下自 行聚合形成二聚体，并且 二聚体可自我激活，激活 下游的信号通路。 12 基因变异： EFGR基因位于第七号 染色体的短臂上。 EGFR的酪氨酸激酶活 性位点，主要是位于 第 18号外显子到第 24 号外显子之间。 此区域的突变会影响 EGFR的酪氨酸激酶活 性。 13 基因变异： 45%是第 19号外显 子缺失变异； 40%是发生在第 21 号外显子上的 L858R变异（第 858号氨基酸残基 由亮氨酸变成了精 氨酸）； 变异的 EGFR不需 要与配体结合就拥 有了持续的酪氨酸 酶活性。 14 三、针对 EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物 特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，可以从分子水平逆转 肿瘤细胞的恶性生物学行为。靶向治疗具有靶向性强、特 异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗疗效，代 表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。 单克隆抗体 (Mab)： 西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗 。 酪氨酸激酶抑制剂（ TKI）： 吉非替尼、厄洛替尼、埃克 替尼；阿法替尼；塔格瑞斯。 副作用： 皮疹、瘙痒、腹泻、肠道溃疡。 15 单克隆抗体： 抗体可特异性地识别 EFGR，阻断了配体与 EGFR的结合，从而阻断 了配体对 EGFR的激活作 用，抑制了 EGFR的酪氨 酸激酶活性。 同时还可促进 EGFR的内 吞机制，减少膜表面的 EGFR数量。 对野生型、变异型 EGFR 均有效。 16 西妥昔单抗（ Cetuximab， 商品名爱必妥、尔必得舒 、艾比特思）。 是第一个 FDA批准抗 EGFR 的单抗药。 由德国默克里昂公司出品 。 是一种人 /鼠嵌合单克隆抗 体。 可用于治疗转移型结肠直 肠癌和头颈部肿瘤。 17 帕尼单抗 （ Panitumumab，商 品名 Vectibix） 是第一个完全人源化单克隆抗 体 与 EGFR具有高亲和性，用于治 疗化疗失败后转移性结直肠癌 。 尼妥珠单抗 （ Nimotuzomab， 商品名泰欣生） 是我国第一个用于治疗恶性肿 瘤的功能性单抗药物，用于与 放疗联合治疗 EGFR)表达阳性 的 III/IV期鼻咽癌。 18 酪氨酸激酶抑制剂 TKI： TKI与 ATP竞争 EGFR的酪氨酸酶活 性中心，阻止酪氨酸激酶活性的 激活，从而抑制 EGFR对下游信号 通路的激活作用。 19 易瑞沙（ Iressa，通用名 Gefitinib） EGFR的可逆抑制剂，用于治 疗晚期非小细胞肺癌，尤其 化疗失败后的非小细胞肺腺 癌。 阿斯利康公司易瑞沙 /印度易 瑞沙 第一代 TKI类药物对 19号外显 子缺失变异和 L858R变异（ 第 858号氨基酸残基由亮氨 酸变成了精氨酸）的 EGFR疗 效更为显著。 20 21 塔格瑞斯 （ Tagrisso ） 由 FDA2015年 11月批准上市的 第三代 TKI类靶向药物。 由阿斯利康研发。 对于有 T790M耐药突变的 EGFR 有很强的抑制作用。 22 四、 EGFR靶向治疗当中产生的耐药问题 第一代 TKI类药物用药 4-6个月后会出现耐药突变。耐药并 非单一因素且机制之间也存在交叉，错综复杂： 1、 EGFR基因突变或靶点缺失 ： T790M 2、绕开 EGFR通路的其他 TK受体的活化 3、胞内 EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活 化： Kras、 PI3K、 Src 4、肿瘤诱导的非依赖于 EGFR的血管生成： VEGF的过度 表达 5、膜表面的 EGFR内吞降解过程异常 23 T790M变异： T790M突变是导致 TKI耐药主要因素。 EGFR 基因第 790号氨基酸残基由苏氨酸变成体积庞大的 甲硫氨酸，造成了位阻效应，导致 TKI类药物无法靠近酪 氨酸激酶活性中心； T790M突变还增加了 EGFR-L858R突变体与 ATP的亲和力， 而产生对 TKI的获得性耐药 与 T790M相似的耐药突变还有 D761Y、 L747S和 T854A。 争议： T790M是 “获得性 ”还是 “选择性 ”？ 24 其他 TK受体的活化： 细胞内存在许多转导增殖刺激的 TK受体 ， 它们都参与调 节细胞的许多生理功能，并且许多调节作用存在相互交叉 。细胞从环境中得到的不是单一的信号，许多信号通路是 公用的。因此， EGFR被阻断后，其他受体能够通过替代 EGFR的主要功能来维持细胞的存活 。 肝细胞生长因子受体 MET扩增，酪氨酸激酶活性增强，也 可激活 PI3K/AKT、 RAS等信号通路。肝细胞生长因子 HGF 也能 刺激 EGFR的转录活化 。 MET抑制剂联合使用。 25 Kras突变： 在 ras基因中， K-Ras对人类癌症影响最大，在生理 情况下， EGFR信号通路活化后， KRAS蛋白短暂激 活，其后迅速失活， KRAS激活 /失活效应是受控的 。而 KRAS基因突变时，可以导致 EGRF信号通路持 续激活，加速肿瘤细胞增殖。 20%非小细胞肺癌、 30-35%大肠癌患者中存在 KRAS基因突变。 K-ras突 变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生 长和扩散；并且不受上游 EGFR的信号影响，所以对 抗 EGFR治疗效果差。 26 VEGF的过度表达： EGFR自分泌通路能够部分调控多种血管生成生长因子， 其中包括 VEGF与 。 EGFR抑制剂的获得性耐药可能是由于 VEGF的表达增强所 致。 27 五、检测 EGFR基因变异的临床诊断 近年来表皮生长因子受体（ EGFR）在肺癌致瘤中的作用 以及针对 EGFR的靶向治疗备受关注，病理学家在如何筛 选合理的 EGFR靶向治疗对象及判定检测结果中起着关键 的作用。 1、通过基因检测筛选出对药物敏感的患者，为患者提供 个体化用药的科学依据； 2、指导 EGFR-TKI类药物的合理使用，帮助医生为患者选 择最优的治疗方案； 3、避免无治疗或治疗不当造成病人病情延误，降低治疗 风险； 4、减轻患者的经济和精神负担，节省医疗资源。 28 目前临床实践中主要针对 EG