meta分析论方法ppt课件

Meta分析识别影响血压和与代谢性状 位点重叠的常见和罕见变异 Meta-analysis identifies common and rare variants influencing blood pressure and overlapping with metabolic trait loci 目录 CONTENTS 01 研究背景 02 研究设计 03 实验方案 04 研究结果 05 讨论 01 研究背景 01 研究背景 HTN或高血压是心血管疾病、慢性肾脏疾病和死亡率的主要风险因 素。 迄今为止，除了鉴定引起具有高或低血压的单基因疾病的罕见 突变外，候选基因研究、全基因组关联研究（ GWAS）和混合测绘法已 经鉴定了超过 60个与血压或 HTN相关的遗传基因座变异。大量基于人 群的研究说明了大多数已知的血压位点是常见的非编码区变异，对血 压具有小的影响。 01 研究背景 人类外显子珠芯片（ Exome Chip）被设计为通过关注改变氨基酸序列 的变体，来促进识别改变人体特征的功能性变体。 Exome芯片包括 247,039个标记，其中 90是以前的基因分型阵列未覆盖的非同义或 剪接调节外显子变体。虽然以前的 GWAS阵列上的变体很常见（次要等 位基因频率（ MAF） 0.05）， 83的外显子珠芯片出现变体是罕见 的（ MAF 0.0006）。 04 研究结果 Inferred function of the identified blood pressure loci 1、 Disease and pathway enrichment analysis. 2、 Proteinprotein interaction analysis. 3、 ENCODE and Roadmap Epigenomics analyses. 4、 Cis-eQTL analysis. 04 研究结果 Effects of blood pressureassociated variants on clinical outcomes 我们使用新的基于外显子芯片的冠状动脉疾病（ CAD）和心肌梗死的结果（ 包括 42,335例对照和 78,239例对照）和通过肾小球滤过测量的肾功能，考虑了 血压 基因 位点对血压相关临床结果的总体影响率（ GFR）高达 111,655个人。对 于 70个（ 31个新的和 39个验证的）血压相关的 SNP中的 59个，与较高血压相关 的等位基因也与 CAD和心肌梗死的增加的几率相关 ， 高度显着的一致性已知血 压 位点 对 CAD和心肌梗死的影响（ P = 4.510-9）。 类似地，使用源自其对 SBP， DBP和 MAP的影响的权重从 70个血压 SNP构 建的遗传风险评分（ GRS）与 CAD和心肌梗死高度显着相关，具有优势比（每 1mm Hg基于 SNP的血液压力）分别为 1.05（ P = 8.610-44）， 1.08（ P = 1.910 -41）和 1.06（ P = 1.110-45） 。 05 讨论 05 讨论 研究结果 通过两阶段研究设计（ n = 146,562），接着外部查询（ n = 180,726）和联 合分析（ n = 327,288），我们在 31个新基因座和基于基因的关联中鉴定了三个 新基因基因（其中两个与单变异基因座重叠）具有血压表型。我们还确认了 39 个以前报告的血压相关基因座的常见变体，在我们的研究中将统计学显着的基 因座数目增加到 71，并且将非单基因血压相关基因座的数目延伸到超过 90个。 本研究中的联合分析远大于任何以前的血压遗传研究。样本量的大幅增加是发 现许多新的血压位点的重要原因，并且可能解释了为什么在之前的 GWAS中没 有发现一些新鉴定血压的共同基因座。此外，编码变体的直接基因分型可能增 加了推算的基因型和作为以前的 GWAS的基础的标签和 SNP的增量权力，这表 明新的常见变体将继续使用相同或类似的样品集合来鉴定血压表型外显子测序 和全基因组测序。 此外，表型和可能的遗传异质性、分析计划的差异和机会性可以对为什么 在本研究中鉴定的一些常见变体在先前血压 GWAS中未鉴定的一种解释。 05 讨论 研究限制与意义 Exome芯片阵列旨在帮助寻找具有大效应尺寸的罕见功能变体。然而，这项 研究没有通过单变量分析，表明罕见变异与血压表型有关，但表明了罕见的变 异对血压有很大的影响的事件。即使有目前的样本大小，这项研究没有足够的 力量来识别罕见的变体。在所研究的变体的主要类别（低频和罕见的非同义 SNP）中，可能没有足够大的变体或效应以解决其余遗漏的大部分遗传性血 压。 然而，这项研究大大扩展了已知的血压相关基因座的数量，并且还表明它 们与心血管疾病的潜在相关性。共发现 32个新的血压相