TACE联合索拉非尼的方式与时机ppt课件

TACE联合索拉非尼的方式与时机 1 目前已完成的 TACE联合索拉非尼 、 期研究 上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果 2 TACE联合索拉非尼方式：三种模式 序贯治疗 *： 最后一次 TACE完成后再给予 索拉非尼治疗 间断治疗： 第一次 TACE前后及后续每次 TACE治 疗间隔期间给予索拉非尼，在 TACE完 成后继续给予索拉非尼治疗 连续治疗： 索拉非尼 TACE连续治疗，没有 间歇期 Bruno M. Strebel, Jean-Franois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9. 索拉非尼 TACETACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE 索拉非尼 TACE * 如在使用索拉非尼后，再行 TACE，仍归为序贯疗法 间歇期 3 联合方式：序贯治疗 索拉非尼 TACETACE TACE 日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照 期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究 研究终点 索拉非尼 安慰剂 (4 周） (3cm 最大肿瘤不超过 10cm 既往未接受 TACE 治疗 终点 指标 安全性 #和 耐 受性 （主要） TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清 AFP变化 第 1次 TACE后 第 4-7天 1周期： 6周 -8周 TACE* 阿霉素 30-60 mg 索拉非尼： 索拉非尼 400 mg BID N = 300 TACE 阿霉素 30-60 mg *选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（ 5-20mL）及阿霉素 (30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性 根据 NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间， PFS=无疾病进展时间， OS=总生存期 TACE TACE 4-7天 4-7天 4-7天 2012年 8月 4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（ APBESTT） 14 最终分析结果： TTP、 PFS 中位 TTP 达 13.8个月 中位 PFS达 12.8个月 生存患者 95% CI下限95% CI上限 95% CI上限 生存患者 95% CI下限 2012年 8月 4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（ APBESTT） 15 国内研究 -中山医院 纳入标准 BCLC B-C期 HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B 试验设计 TACE+索拉非尼 (N=45) TACE (N=45) 终点指标 OSN=90 索拉非尼 400mg/bid 所有患者每 6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、 ECOG体能状态评 分、 Child-Pugh评估和腹部 CT /MRI扫描 TACE前 3天中断和 TACE后至少 3天 中断索拉非尼治疗 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 3天 至少 3天 TACE 索拉非尼： 16 联合治疗 显著延长中位 OS 联合组中位 OS 27个月 , 单用组中位 OS 17个月 Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263. 17 正在进行 II 期研究： TACTICS 入组标准 无法切除 HCC 适用 TACE 之前做过 0-1次 TACE ECOG PS 0-1 Child-Pugh A TACE+索拉非尼 * 当肿瘤数目增加时， TACE治疗将重复进行 N = 228 单独 TACE 当肿瘤数目增加时， TACE治疗将重复进行 由日本肝癌临床研究机构 KUDO M 教授发起的一项随机对照 期研究 评估 TACE联合索拉非尼 vs.TACE 安全性和疗效 试验时间： 2010年 10月 -2016年 /ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC *白细胞计数 3,000/L; 绝对中性粒细胞数 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐 2.0 mg/dL; 左室射血分数 45%； AST 和 ALT 18岁 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A- B7 足够的终末器官 功能 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 试验设计 3天 3天 TACE TACE TACE 20 联合治疗 疗效好 依据 RECIST/EASL 标准的肿瘤缓解情况 (56 个病变 )* RECIST标准 EASL标准 例数 % 例数 % 完全缓解 - - 2 (56) 4 部分缓解 5 (56) 9 30 (56) 54 疾病稳定 48 (56) 86 24 (56) 43 疾病进展 3 ( 56) 5 - - 客观有效率 (ORR) 9 58 疾病控制率 (DCR) 92 100 疾病控制率高达 92%（ RECIST） /100%（ EASL） Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 21 不良反应（ %） 不良反应 （ %） 疲劳 厌食 总胆红素 白蛋白 ALT AST 皮疹 发热 便秘 右上腹疼痛 淋巴细胞减少 激活蛋白 脱发 其他疼痛 盗汗 声音嘶哑 腹泻失眠磷 恶心 国际标准化比率 贫血 1-2级 3-4级 联合治疗 耐受性和安全性好 不良反应 （ %） 疲劳 激活蛋白 非特异性腹部疼痛 HFSR 白蛋白 淋巴细胞减少 AST 总胆红素 厌食 ALT 国际标准化比率 脱发 便秘 1-2级 3-4级 第 1周期 (索拉非尼联合 DEB-TACE;发生率 25%的不良反应 ) 累积不良反应 (与 2-6周期相关的、发生率 25%的不良反应 ) 同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应。 最常见为 1/2级不良反应 (83 %) vs 3/4级 (17%)。 2周期后 3/4级不良反应发生率与 1周期后相似 (16% vs 17%)。 通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应。 Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 22 SPACE 研究 索拉非尼 400mg bid 安慰剂 入组标准 不可切除、多处结节 HCC Child-Pugh A，无腹水 或肝性脑病 ECOG PS = 0 排除标准 血管侵犯、肝外转移（ VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治 疗 既往 TACE或全身治疗 随 机 主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估 ) 次要终点 总生存期 至 VI/EHS的时间 至无法治疗进展时间 安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE (DEB) (可选的 ) 影像 周期数 (=4周 ) n=307 n=154 n=153 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 随机 、双盲、安慰剂对照的 II期研究 根据方案，组间比较采用单侧 log-rank 检验 ， 设定为 0.15（ 85%的 把握度） 在 开始使用索拉非尼或安慰剂后的 3 7天进行第一次 DEBDOX TACE治疗 然后 分别在周期 3、 7和 13的第 1天（ 4天 ）进行 DEBDOX TACE治疗 ，之后每 6个周期进行一次 如果 研究者认为有必要，患者可以在周期 7和周期 13之间、周期 13和周期 19之间接受额外的 DEBDOX TACE治疗 TACE TACE TACE 23 研究证实： TACE联合索拉非尼 疗效显著 OS TTP（月） 亚洲人群死亡风险降低 32.3% 整体人群疾病进展风险降 20.3% 亚洲人群疾病进展风险降低 28% 整体人群疾病进展风险 *降低 20.3% 亚洲人群疾病进展风险 *降低 28% 亚洲人群死亡风险 *降低 32.3% * 疾病进展风险 =(1-HR) 100% 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 24 TACE TACE TACE 间断治疗 TACE TACE TACE 连续治疗 索拉非尼 TACETACE TACE 序贯治疗 25 间断治疗与连续治疗： 安全性良好 研究名称 START 研究 CUTSUN 研究 JOHNS HOPKINS 研究 治疗模式 间断治疗 连续治疗 皮肤及皮下组织疾病 所有分级： 84.4% 3级： 18.8% 手足皮肤反应所有分级 ： 74% 3/4级： 42% 手足皮肤反应所有分级 ： 32-48% 3/4级： 9-21% 疲劳 所有分级： 11.5% 3级： 0.5% 所有分级： 10% 3/4级： 4% 所有分级： 52-94% 3/4级： 6-36% 腹泻 所有分级： 31.3% 3级： 2.1% 所有分级： 48% 3/4级： 6% 所有分级： 9-21% 3/4级： 10-21% 高血压 所有分级： 18.8% 3级： 1% 所有分级： 1-12% 3/4级： 1-4% 26 TACE TACE TACE 间断治疗 TACE TACE TACE 连续治疗 27 /show/NCT01004978 研究发起者 ： 东部肿瘤协作组 (ECOG) 合作者 ： 美国国家癌症研究所 (NCI) 入组标准 无法手术切除 HCC 18岁 ECOG 0-1 Child-Pugh A/B7 血小板 50,000/L AST 和 ALT 5倍 ULN 随机 1： 1 N=400 索拉非尼 400mg bid + TACE 安慰剂 +TACE 主要终点： PFS 次要终点： OS 不良反应 TACE 1-2天 7-14天 ECOG 1208: TACE联合索拉非尼 III期试验 试验设计 28 TACE 2 : TACE联合索拉非尼 III期试验 试验设计 入组标准 无法手术切除 HCC CT或 MRI结果显示 至少 1个单维病灶 Child-Pugh A ECOG PS 1 随机 1： 1 N=412 DEB-TACE + 索拉非尼 400 mg b.i.d DEB-TACE +安慰剂 主要终点： 无恶化生存期 研究发起者 ： University College, London 主要研究者： Tim Meyer, MD, BSc, MRCP, PhD Royal Free Hospital ClinicalT identifier: NCT01324076 TACE TACE TACE 29 DEB-TACE与 cTACE比较 近来国外研究证实 DEB-TACE治疗 HCC，安全有效 JOHNS HOPKINS 研究 显示： DEB-TACE联用索拉非尼安全有效 DEB-TACE相比于 cTACE： 药物输送性能更好 降低全身药物暴露 减少不良反应 国内存在的问题： 1. 与碘化油相比，微球是否优效、等效、劣效，国内还未做相关方面研究 以及出现有关的 RCT研究报道 2. 我国肝癌发病基础与日本、西方不同，在治疗后的抗血管生成、抗病 毒治疗以及微环境的变化还有待研究证实 Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52. 30 TACE联合索拉非尼 序贯治疗 间断治疗 连续治疗 Bruno M. Strebel, Jean-Franois Dufour. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8(11):1743-9. 索拉非尼 TACETACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE TACE 失败 可应用 可应用 31 SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis. 第 1次 TACE 第 3次 TACE第 2次 TACE 开始索拉非尼 400mg bid治疗 START JOHNS HOPKINS SOCRATES ECOG 1208 SPACE 目前国外多数研究采用 第一次 TACE联合索拉非尼 CUTSON 1.Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2./show/NCT01004978. 3./ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC29(30):3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 6.Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4. 7.START Final Statistical Analysis Report. . TACTICS 32 TACE联合索拉非尼治疗肝癌病例汇总分析 中国 4家