肠道微生物与健康

“ 肠 ” 久之计 肠道微生物与健康 主要内容 l 人体健康与微生物 l 肠道构造及肠内生态 l 益生菌与肠道健康 l 认识益生菌产品 l 人体健康的思考 1.人体健康与微生物 细菌主宰人体 l 人体共生细菌的数量是 人体细胞的 10倍。 l 由微生物细胞和它们所 包含的基因组成的细菌 群落，不会危害我们的 健康，对人体有益，能 帮助身体进行消化、生 长和防御。 人体消化系统中细菌基因数目 330万个 基因 (来自 1 000多个菌种 )，是人类基因 数量的 150倍 (人类有 2万 2.5万个基因 ) 。 2010年初，欧洲小组 人体微生态系统人体微生态系统 l 包括口腔、皮肤、泌尿、胃肠道四个微生态系统。 l 肠道微生态系统最为主要、复杂。人肠道中的 细菌细胞数达 1014 个，占人体总微生物量的 78 。肠道菌约 400 500种，分为原籍菌群和外 籍菌群，原籍菌群多为肠道正常菌群，正常病 毒群、正常真菌群、正常螺旋体群等，各有其 生理作用。 l 肠道菌群最显著的特征 ： 它的 稳定性 ，它对人 类抵抗肠道病原菌引起的感染性疾病是极其重 要的。维持其稳定性是临床治疗的重点。 研究菌群 面临 的 难题 l 肠道内的细菌以 群居 方式、在 无氧 环境中生 存， 单个 细菌在开阔的培养皿中根本无法存 活。 l 研究细菌的基因 链状 DNA和 RNA的结构 l 每种共生细菌都有自己的 “ 身份证 ” 16S核糖体 RNA基因， l 孤芳自赏迷住了我们 的眼睛，人类自以为 拥有所有保持健康所 需的功能，这些有益 细菌虽然不属于人体 ，却相伴我们一生， 它们是我们身体内不 可或缺的一部分。 加州理工学院的生物学家 Sarkis K.Mazmanian 人体正常菌群 l 人体内微生物以细菌为主，大约有几十万亿 到百万亿，重量 1.5-2kg， l 其中肠道约有 1kg以上， l 肺约有 20g，口腔约有 20g ，鼻孔约有 10g ， 眼约有 1g ，皮肤约有 200g 。 l 视频 非常 新颖的观点 l 经过 20万年的进化，人体内的细菌群落和免 疫细胞已经达成了和平共处，也就是一种平 衡。免疫系统已经进化得既不会具有过强的 攻击性 (进攻自己人 )，也不过于放松 (放过敌 人 )。 l 例如， T细胞会在识别和反击入侵人体的病原体时扮 演重要角色，同时还会引发一系列炎症反应 (肿胀、 变红、发热等 )。人体在产生大量 T细胞后，又会很快 产生调控性 T细胞，抵消促炎 T细胞产生的效应，缓 解炎症。 潜伏的战友 1多形拟杆菌 （ 消化 ） l Bacteroides thetaiotaomicron， 最优秀的碳水 化合物降解细菌，能合成 260多种消化植物 成分的酶，降解为葡萄糖和其他易消化的小 分子糖类。帮助人体高效地从橙子、苹果、 土豆、小麦胚芽等食物中提取营养素。 l 人体中没有基因可以合成降解碳水化合物的酶。 l 没有携带多形拟杆菌的小鼠，需要比携带了这种细 菌的小鼠多吃 30%的食物。 潜伏的战友 2幽门螺旋杆菌 （ 食欲 ） Helicobacter pylori l 20世纪 80年代，澳大利亚 Barry Marshall、 Robin Warren：是引发胃溃疡的病原菌。 l 1998年纽约大学 Martin Blaser： 对绝大多数人都 是有益的，调节胃酸水平，创造既适合它生存 也适合宿主 (人体 )的环境。 l 细菌内的 cagA基因开始产生一种蛋白质，使胃部减少胃酸的分 泌；会加重幽门螺旋杆菌引起的溃疡。 l 胃可以产生两种与食欲相关的激素：饥饿激素 (ghrelin)，瘦素 (leptin)。 l 十年之后 ： 可以调节饥饿激素水平，即食欲。 不可或缺 -脆弱拟杆菌 （ 免疫调节 ） l 研究人员向免疫系统有缺陷的无菌小鼠植入 脆弱拟杆菌后，免疫系统可以恢复正常，促 炎 T细胞和抗炎 T细胞之间重回平衡状态。 l 2011年马兹曼尼安第一次阐明了微生物与哺 乳动物之间的共生现象。 l “ 脆弱拟杆菌对人体非常有益，帮助我们弥补了人体 本身 DNA的不足，很多时候，它对我们的免疫系统 发号施令，进行操纵。 ” 这种操纵并不会抑制或减弱 我们免疫系统的性能，相反，还有助于免疫系统发挥 功能。科学 Science 肠道微生态系统 - 作用 l 正常生理状态下，正常的肠道菌群对人体的 维生素合成、促进生长发育和物质代谢以及 免疫防御 功能都有重要的作用，是维持人体 健康的必要因素，也是反映机体内环境稳定 的一面镜子。 肠道微生态系统 例子 l 1.对宿主的保护作用 组织学和解剖学结构。 l 2.对宿主的营养作用 维生素 B、 K， 泛酸 、 叶酸 、 氨基 酸 、脂质和碳水化合物。 l 3.参与机体物质代谢 内源蛋白质等的代谢需要，肠道细 菌产生 一 葡萄糖醛酸酶 、硫化酶等， l 4.促进营养物质消化吸收 有促进肠道蠕动功能，能促 进机体对营养物质的消化吸收。 l 5.菌群屏障作用 预防性屏障和治疗性屏障。 l 6.防癌抑癌作用 厌氧棒状杆菌可激活人体内免疫细胞， 卫生假说 l 卫生假说是指在儿童早期到的感染越少，则日后发展 出过敏性疾病的机会愈大。 l 广泛使用抗生素 ， 破坏人体细菌群落。 l 剖宫产使重要的菌株无法通过母亲的产道传递给婴儿 l 家庭规模都很小，细菌传递给小孩子的途径减少。 l 饮用水净化工程减少与那些共生细菌接触的机会。 l 越来越多的人正在一个日益萎缩的微生物世界中出生和长大。 2. 肠道构造及肠内生态 人类的肠道系统 小肠壁结构 绒毛 肠内细菌丛 l 人的肠内约栖息着一百兆个细菌。肠内细 菌看起来就像繁茂的草丛，所以又称为 “ 肠 内细菌丛 ” 。如果将一个人的肠内细菌排成 一列，其长度约可绕行地球 2周多。 医学博士 代田稔 博士 肠道菌群的功能 微生物菌群的 3个功能 营养 免疫调节 抗感染 : 屏障作用 1种可能的负面影响 : 某些菌群引起某些肠道疾病 ? 脆弱的平衡 食物改变 压力 抗生素 老化 摄入大量致病菌 肠道疼痛 过敏反应 (食物过敏 ,湿疹 ) 肠道紊乱 (腹泻，便秘，腹 胀 ) 菌群 肠道菌群 健康人的胃肠道内寄居着种类繁 多的微生物，这些微生物称为肠 道菌群。 肠内菌群的变化因素 肠道菌群失调症 l 肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相制 约，互相依存，在质和量上形成一种生态平 衡，一旦机体内外环境发生变化，特点是长 期 应用广谱抗生素 ， 敏感肠菌被抑制 ，未被 抑制的细菌而乘机繁殖，从而引起菌群失调 ，其正常生理组合被破坏，而产生病理性组 合，引起临床症状就称为肠道菌群失调症 3. 益生菌与肠道健康 益生菌 (probiotics)的概念 l 是一类通过改善宿主肠道微生物菌群的平衡 而发挥作用的活性微生物。 l 经过研究发现：益生菌具有改善肠道菌群结构 , 抑制病原菌 ,消除致癌因子 ,提高机体免疫力 ,降低 胆固醇等重要的生理功效； 益生菌的定义的变化 l 1965年， Lilly ： 是对饲养动物肠道菌群平衡有益的促进物或微生物 l 1991年补充： 是含生理活性物质 ,能通过胃肠或定植于结肠或在肠道增殖 , 调整肠道菌群 ,提高机体免疫力的活的微生物 l 后来发现，死菌体细胞成分或代谢产物也具有与活菌相同的生理功能； l 1996年， 益生菌剂是含生理活性菌或死细胞 (包含代谢产物与细胞组成 ), 摄取后可改善粘膜表面菌群或酶的平衡 ,或刺激机体的特异性或非特异 性免疫力的微生物制剂 l 因此 ,从广义上讲 ,益生菌可以是单一菌株 ,也可以是多种菌株甚至是它们的 发酵产物。即益生菌是一类对人体有益的微生态制剂 (microecologics)。 益生菌与健康的关系 l 益生菌与人体健康的密切关系 ,使其作为一种生物 添加剂在食品中广泛应用 ,发挥重要的生物学效应 ； l 添加益生菌的食品可以改善消化功能 ,促进胃肠蠕 动； l 尤其对防止婴幼儿、老年人腹泻和消化不良、便秘 等胃肠道疾病有重要作用。 益生菌应该具备的条件 l 对宿主有益 l 无毒性作用 l 无致病作用 l 能在消化道存活 l 适应胃酸和胆汁 l 能在消化道表面定植 l 能产生有用的酶类和代谢物 l 在加工和贮存过程中能保持活性 l 具有良好的感官特性。 益生菌分类 l 乳杆菌类 （如嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、詹氏 乳杆菌、拉曼乳杆菌等）； l 双歧杆菌类 （如长双歧杆菌、短双歧杆菌、卵 形双歧杆菌、嗜热双歧杆菌等）； l 革兰氏阳性球菌 （如粪链球菌、乳球菌、中 介链球菌等）。 l 还有一些酵母菌与酶。 益生菌的种类 l 益生菌主要是人类和动物肠道内 正常生理性菌 和 非 肠道菌 。 l 1989年 FDA以及美国饲料监察协会 (AAFCO)公布了 41种可用于饲料的安全菌株。 l 1996年我国公布了 10种菌： l 乳酸杆菌类、粪链球菌、双歧杆菌类、酵母菌； DM423腊样芽 孢杆菌和 SA38腊样芽孢杆菌可用于动物微生态调节剂。 常用的益生菌菌种 菌种 菌株 双歧杆菌 青春双歧杆菌 短双歧杆菌 两岐双岐杆菌 婴儿双岐杆菌 乳酸杆菌 嗜酸乳杆菌 保加利亚乳杆菌 干酪乳杆菌 发酵乳杆菌 胚芽乳杆菌 短乳杆菌 纤维二糖乳杆菌 乳酸乳杆菌 某些链球菌 粪链球菌 乳链球菌 嗜热链球菌 乙酸乳酸双链球菌 l 此外 ,明串球菌属、足 球菌属、丙酸杆菌属和 芽孢杆菌属的菌种也可 用作益生菌。 益生菌的功能 l 1维持肠道菌群平衡，治疗肠道功能紊乱 l 2抗癌、抗肿瘤作用 l 3增强免疫系统的功能 l 4营养作用 l 5控制内毒素的产生 l 6延缓机体衰老 l 7降胆固醇功能 l 8抗高血压功能 l 9益生菌的其他功能 1维持肠道菌群平衡，治疗肠道功能紊乱 l 益生菌能产生胞外糖苷酶，可降解肠粘膜上皮细胞 的复杂多糖，而这些糖是潜在致病菌和结合细菌毒 素的受体； l 通过酶的作用可以阻止潜在致病菌及其毒素在肠粘 膜上皮细胞的粘附和侵入。益生菌的代谢作用产生 的酸，造成肠道内的酸性环境，调节和促进肠蠕动 ，防止致病菌的定植，维持肠道正常的生理功能。 2抗癌、抗肿瘤作用 l益生菌的抗肿瘤作用是由于益生菌的存在及其生 成的代谢产物优化了肠道菌群的组合，增强了免疫 功能，抑制了肿瘤细胞的增殖和致癌物质的产生。 lMoore等人报导了对肠道菌群与癌症间的关系 ,他们对不 同地区 ,不同饮食习惯，结肠息肉患者和肿瘤低发区 ,挑选 出的 87名对象进行研究 ,从这些人的粪便中分离出 55-60个 菌株作统计学处理；结果显示 , 癌症发病率的高低和膳食 组分密切相关 ,而含益生菌的膳食己被证明具有明显降低 癌症发病率的功效。 3增强免疫系统的功能 l 人体免疫功能会随着年龄的增长而降低 ,免疫系统 的功能失调将带来健康问题 ,如过敏和炎症反应。 l 益生菌能通过激活巨噬细胞，增强细胞活性和增加 免疫球蛋白 (特别是 IgA)的水平等来增强非特异性免 疫和特异性免疫应答。 l 益生菌的活菌细胞、死细胞或是发酵产物都具有免 疫调节功能。 4营养作用 l 益生菌代谢产生的酸可促进对维生素 D、钙和铁离 子的吸收。 l 研究表明益生菌可合成多种维生素， l 如硫胺素、核黄素、尼克酸、吡哆醇、泛酸、叶酸和维 生素 B12。 l 当某些因素造成肠道菌群失调时，明显表现出维生 素缺乏症。 5控制内毒素的产生 l 益生菌可抑制肠道中腐败细菌的繁殖，从而减少肠 道中内毒素和尿素酶的含量，使血液中内毒素和氨 含量下降。 6延缓机体衰老 l 益生菌能使机体中某些具有抗衰老作用的酶活性升 高，使衰老的物质浓度降低。 7.降胆固醇功能 l 许多研究证明益生菌可以降低胆固醇 ,每天吃酸奶 可使血清胆固醇降低 ; 8.抗高血压功能 l 近来 ,膳食疗法来治疗高血压的研究很多 ,根据 Tacano 研究表明 ,益生菌食品能在一定程度上控制 血压。 l 其抗高血压效果在先天性高血压老鼠实验中得到证实 ,从 啤酒酵母和瑞士乳杆菌发酵乳中分离的三肽物质 (Val-Pro -Pro和 Ile-Pro-Pro)具有抑制血管紧张素转移酶活性的作 用。 9.益生菌的其他功能 l 提高食物转化率 ,促进人及动物生长发育 ; l 改善人体健康水平 ,有益菌大量增殖 ,产生竞争性排 斥作用 ,控制消化道疾病 ; l 消化分解抗营养因子 ,如植酸、胰蛋白酶抑制因 子、植物凝集素和非淀粉多糖，促进营养物质的利 用等； 5. 认识益生菌产品 益生菌在食品中的应用 l 在食品中益生菌主要用于 发酵乳制品 的生产 ,但它 也正逐步被用于开发各种 功能食品， 如果汁、糖 果、冰棋淋、冷冻酸奶等； l 在中国与亚太地区益生菌的最普及的应用仍是奶制 品领域，如酸奶和乳酸菌饮品等； 功能性食品的益生菌类 l 一类为 双歧杆菌 , l 该类乳酸菌为全球公认有益菌，尚未有不利于人体的报 道出现；常见的有婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧 杆菌、青春双歧杆菌等； l 另一类为 乳杆菌 , l 如嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆 菌、和罗伊氏乳杆菌等； l 较新型的两个菌种为 植物乳杆菌和罗伊氏乳杆菌 ； 益生菌制品 l 1益生菌干酪 l 2益生菌制剂 l 3益生菌乳粉 l 4益生菌发酵果蔬汁 l 5益生菌酸豆乳 l 6益生菌巧克力 l 7益生菌化妆品 益生元 l 益生元 （ Prebiotics）是指不易被消化的食品 成分，通过选择性的刺激一种或几种细菌的 生长与活性而对寄主产生有益的影响，从而 改善寄主健康的物质。 合生元 （ Synbiotics）是指益生菌和益生元并 存起到协同作用的制剂。 益生元的种类 l 主要包括寡糖类物质（ Oligosaccharides）或 称低聚糖（由 2 10个分子单糖组成）。更 概括的说法是 功能性低聚糖 。 l 包括低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、低聚果糖、 低聚乳果糖、乳酮糖、大豆低聚糖、低聚木 糖、帕拉金糖、耦合果糖、低聚龙胆糖等，已 知的功能性低聚糖有 1000多 种，自然界中只有少 数食品中含有天然的功能性低聚糖， 中国的益生菌类保健食品 调节肠道菌群， 增强免疫力 l 从 1997年至 2004年一共做了 28个产品， 16 个 含双歧杆菌、 9个含乳杆菌。剂型包括粉 剂、胶囊、片剂、口服液。大部分产品声称 菌数可达 108 1011 cfu/g(ml)， l 经检测菌数可以达到 108 cfu/g(ml) ，液体产 品也可达到 106 cfu/g(ml) 。 国内已被批准药准字的产品 l 单一菌种就有丽珠肠乐、回春生（双歧杆菌 ）、金双歧（双歧杆菌）、促菌生（蜡样芽 胞杆菌）、整肠生（地衣芽胞杆菌）、降脂 生（肠球菌）、抑菌生（枯草杆菌）等。 l 多菌联合制剂有培菲康（双歧杆菌、嗜酸乳 杆菌、粪链球菌）和乳康生（蜡样芽胞杆菌 和干酪乳杆菌）等。 益生菌 - 适合人群 l 弱势群体：中老年人，婴儿，儿童和妇女 l 急需补充人群： 使用抗生素药物者 经常吸烟喝酒者 习惯性便秘者 办公室工作人员、电脑工作人员 心血管、肝脏疾病、癌症化疗等疾病患者 注意事项 l 1.冲调使用温开水 (35 40 ) ， 及时服用， 以免益生菌死亡失效。 2.益生菌不能与抗生素同服。 3.1岁以上的可以喝益生菌酸奶。不提倡婴幼 儿额外摄入过多的益生菌制剂。 4. 应多吃根茎类蔬菜、水果及海藻等食品， 降低食品中含有过多的糖分 、 肉类和葡萄糖 4.人体健康的思考 健康概念 l WHO ：健康不仅是躯体没有疾病，还要 具备 心理健康 、社会适应良好和有 道德 。 l 包括：躯体健康、心理健康、心灵健康、社会 健康、 智力 健康、道德健康、环境健康等。 WHO健康的十项标准 l 精力充沛，能从容不迫地应付日常生活和工作； l 处事乐观，态度积极，乐于承担任务，不挑剔； l 善于休息，睡眠良好； l 应变能力 强，能适应各种环境变化； l 对一般感冒和 传染病 有一定的 抵抗力 ； l 体重适当，体态均匀，身体各部位比例协调； l 眼睛明亮，反应敏锐，眼睑不发炎； l 牙齿 洁白，无缺损，无疼痛感， 牙龈 正常，无 蛀牙 ； l 头发光洁，无 头屑 ； l 肌肤有光泽，有弹性，走路轻松，有活力。 WHO身心健康八大标准 食得快 ： 内脏功能正常 有很好的胃口，能快速吃完一餐，不挑剔食物。 便得快 ： 胃肠功能良好；有便意时，能很快排泄，且轻松自如，在精神上 有一种良好的感觉。 睡得快 ： 上床能很快熟睡，且睡得深，醒后精神饱满，头脑清醒。 说得快 ： 头脑清楚，思维敏捷，中气充足，心、肺功能正常，语言表达正 确，说话流利。 走得快 ： 精力充沛旺盛；行动自如、转变敏捷。 良好的个性 ： 性格温和，意志坚强，感情丰富，具有坦荡胸怀与达观心 境。 良好的处世能力 ： 看问题客观现实，具有自我控制能力，适应复杂的 社会环境，对事物的变迁能始终保持良好的情绪，能保持对社会外环境与 机体内环境的平衡。 良好的 人际关系 ： 待人接物能大度和善，不过分计较，能助人为乐， 与人为善。 健康提示